克唑替尼crizotinib在治疗后环境中的疗效

　　在全部队列中，有125名患者（62.2％）达到了PR，有59名（29.4％）保持了SD，而17名（8.4％）出现了PD。克唑替尼达到的ORR为62.2％，疾病控制率为91.5％。克唑替尼治疗的中位PFS1为13.2个月（95％CI，10.8至15.6个月），六名患者因不良事件而停止克唑替尼治疗）。接受克唑替尼作为一线治疗的一百零七名患者（53.2％）的中位PFS1为14.6个月（95％CI，11.5至17.7个月），而接受二线以上治疗的PFS1中位数治疗（n=94）为11.2个月（95％CI，8.4至14.0个月）。最初的克唑替尼治疗后的PFS1在一线组与二线或以上组之间无显着差异（P=.693）。　　

　　总队列的中位OS为50.5个月（95％CI，37.0至64.0个月）。接受克唑替尼作为一线治疗的一百零七名患者（53.2％）的中位OS为62.0个月（95％CI，37.2至86.8个月），而46.8个月（95％CI，35.1至58.5个月）94例接受克唑替尼作为二线或以上一线治疗的患者中（P=.993）。1个F）。尽管CBPD组的中位OS为61.0个月，而非CBPD组为41.4个月，但差异无显着性差异（P=.086）。　　

　　克唑替尼有报道以实现更高的响应速度，比化疗的大型临床试验中，PFS显著较长的，它已在全球范围内批准为晚期NSCLC患者与标准治疗ALK基因融合。与其他靶向疗法一样，获得性耐药始终是阻止其持续临床疗效的主要障碍。此前，据报道，患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的NSCLC可以开发在EGFR-TKI治疗停药，疾病复发13表明EGFR突变阳性肿瘤继续依赖于EGFR信号传导。克唑替尼在ALK阳性NSCLC中停药后的疾病发作也有文献报道，这表明尽管有PD，TKI仍可继续使用直至开始新的治疗。RECIST标准是黄金标准，是评估抗肿瘤治疗的通用方法。但是，RECIST可能不是终止TKI治疗的最合适标准。　　

　　在当前的治疗方案中，大多数对克唑替尼治疗有高度反应的患者通常在1年内最终复发并发展为局部或缓慢的PD。他们中的一些人继续接受克唑替尼联合其他局部疗法的治疗，据报道的结果表明，晚期ALK阳性NSCLC的患者可从继续克唑替尼治疗（超出RECIST定义的PD）获得可观的临床收益。Ou等报告，从PD发生之时（16.4vs3.9个月，P<.0001）和克唑替尼开始治疗（29.6vs10.8个月，P）以来，CBPD患者的中位OS比非CBPD患者长得多<.0001）。多元协方差Cox回归分析显示，校正相关因素后，CBPD仍与OS改善显着相关。在现实世界的研究中，报告的克唑替尼治疗的中位PFS为13.3至17.6个月。Liu等人9报道，克里唑替尼延续超过RECIST定义的PD是在临床实践中是可行的。PD的初步影像学证据与克唑替尼治疗（PFS2）终止之间的中位时间为近6.0个月。Lei等人发现，发生中枢神经系统衰竭并继续克唑替尼治疗超过PD的患者可达到6.3个月的第二中位PFS（95％CI，2.9-9.7个月）。　　

　　我们的发现与先前发表的回顾性研究的结果一致。结果表明，克唑替尼的中位数PFS1为13.2个月，CBPD患者中，克唑替尼的TD中位数为39.7个月。因此，CBPD与晚期ALK患者的大量生存获益相关重新安排了NSCLC。我们观察到队列中10.5个月的PFS2受益要比先前报告的6.0个月更长。一个主要原因是，在我们的队列中，超过一半的CBPD患者（60.3％）在克唑替尼治疗期间发生了脑转移，这些颅内PD患者中有80％接受了包括脑放射或脑肿瘤手术切除在内的局部治疗。此外，他们继续接受克唑替尼治疗，其中74.2％的患者在治疗后延长了PFS2（PFS2）超过6个月，而38％的患者在治疗后延长了PFS2（PFS2）超过12个月。这些结果进一步表明，局部治疗可能确实有助于控制克唑替尼在少进展性疾病中的疾病。　　

　　克唑替尼经常在晚期ALK阳性NSCLC患者的多种治疗方案中给药，这一事实值得特别注意。FLAURA后期研究19已证明PFS和OS之间的中间临床终点可进一步定义疗效，并可用于评估超过初始RECIST进展的临床意义上的PFS改善。临床实践中经常使用的功效评估模式-简单添加不同治疗方案的PFS-可能无法提供准确的功效评估和超出PD的实质上保留的PFS。在CBPD患者中，使用这种不灵活的评估模式势必会人为地忽略并减少PFS超出PD的改善。尽管如此，也应该承认，并非所有接受克唑替尼治疗的患者都将继续接受PD以外的治疗。如果我们将PFS2连接到每位患者，它将不切实际地扩大克唑替尼的疗效。　　

　　TD是一种更为实用的中间终点，定义为从治疗开始到终止治疗的时间，它可能是评估克唑替尼在多药治疗后进展情况下疗效的更准确的替代终点。我们的研究显示，克唑替尼crizotinib的TD中值是20.7个月，而克唑替尼的PFS1的中值是13.2个月，而进展后PFS（PFS2）的中值是10.5个月。TD是在疗效评估中考虑CBPD的终点，它似乎更合理，更准确地反映了未选择的ALK患者中克唑替尼的真实疗效NSCLC阳性患者。根据上面报道的现实结果，用TD代替PFS或添加不同的PFS可能是一个更有意义的终点，进一步评估了克唑替尼在治疗后环境中的疗效，尤其是在CBPD患者中。PROFILE1014研究的最新结果表明，一线克唑替尼治疗未达到中位OS（95％CI，45.8至NR），而一线培美曲塞则为47.5个月（95％CI，32.2至NR）铂化疗。　　

　　本研究存在一些局限性。首先，它代表了未经多中心和大规模临床试验验证的单中心回顾性分析。其次，研究队列中某些患者的临床信息和随访数据未在其病历中得到很好的记录。第三，该研究的患者选择偏倚是不可忽略的，并且由于样本分散，这可能不能代表所有ALK重排的NSCLC患者。详情请扫码咨询：