他拉唑帕尼Talzenna证明了单药抗肿瘤活性

　　他拉唑帕尼抑制PARP的催化活性，捕获PARP1在受损DNA上，导致brca1/2突变细胞死亡。我们评估了他拉唑帕尼在这个分为两部分的第一期人体试验中的治疗效果。在一项开放标签、多中心、剂量增加研究中测定了每日一次的他拉唑帕尼的抗肿瘤活性、MTD、药代动力学和药效学。MTD为1.0mg/d，半衰期为50小时。　

　　治疗相关的不良事件包括疲劳(26/71例患者；37%)和贫血(25/71例；35%)。3~4级不良事件包括贫血(17/71例；24%)和血小板减少(13/71例；18%)。PARP持续抑制剂量≥0.60mg/d。在1.0mg/天的剂量下，14例(50%)BRCA突变相关乳腺癌患者中有7例(50%)，12例(42%)卵巢癌患者中有5例(42%)，胰腺癌和小细胞肺癌患者中分别观察到证实的缓解。他拉唑帕尼证明了单药抗肿瘤活性，并且在推荐剂量为1.0mg/天的患者中耐受性良好。　　

　　研究最多的PARP酶是PARP1和PARP2，它们在DNA损伤检测和修复中发挥着关键作用，包括单链DNA突破碱基切除修复途径的修复。已有假设认为，当PARP功能受损时，单链DNA断裂会持续存在，导致复制过程中产生双链DNA断裂；这些双链DNA断裂通常通过同源重组修复(HRR)进行修复，使复制得以继续。然而，当HRR受损时，PARP活性的丧失是致命的。这种现象被称为合成致死率，在BRCA1和BRCA2的有害突变中是很常见的。　　

　　PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)最近被批准用于晚期卵巢癌的治疗，目前仍是唯一获批的药物。PARP抑制剂也显示出对其他DNA修复缺陷的肿瘤类型的抗肿瘤活性，包括乳腺癌和前列腺癌。他拉唑帕尼是一种新型的、有效的、选择性的PARP1/2抑制剂，与早期的PARP1/2抑制剂相比，它可以实现抗肿瘤细胞反应，并以显著低的浓度诱导DNA修复标记物。除了抑制PARP的催化活性，他拉唑帕尼是目前体外最有效的捕获单链DNA断裂位点上PARP-DNA复合物的PARP1/2抑制剂。在临床前，他拉唑帕尼具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学(PK)，支持其在临床试验中的每日计划。　　

　　我们在晚期实体恶性肿瘤患者中首次进行了他拉唑帕尼（Talzenna）的I期剂量增加试验，并在预测PARP抑制可能敏感的肿瘤患者中进行了扩展队列试验(第2部分)。其中包括存在种系BRCA1/2突变的肿瘤；三阴性乳腺癌；高级别浆液性和/或未分化卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌；以及抵抗去势的前列腺癌和胰腺癌。尤文氏肉瘤或小细胞肺癌(SCLC)患者也进行了研究；前者基于1000个细胞系筛选显示抗肿瘤活性，基于SCLC铂敏感性、PARP1表达增加、SCLC细胞系和动物模型对PARP抑制的敏感性。详情请扫码咨询：