乐伐替尼/乐卫玛对人体DTC细胞系的分子突变谱

　　乐伐替尼（乐卫玛）表现出有效的抗增殖活性的抗人MTC TT细胞的IC50的值0.078 。因为TT细胞带有RET的C634W激活突变，所以乐伐替尼可能通过抑制RET RTK对TT细胞发挥抗增殖作用。为了检查乐伐替尼是否会影响由C634W突变激活的RET信号通路，我们进行了蛋白质印迹分析，以检测RET及其下游效应子-ERK1/2的磷酸化作用。乐伐替尼处理1小时可抑制培养的TT细胞中RET和ERK1 / 2的磷酸化。

　　在口服产生抗肿瘤活性剂量的乐伐替尼小时后，还观察到TT异种移植物中RET磷酸化的抑制。我们还检查了乐伐替尼对M918T突变体对RET磷酸化的影响。我们在Nthy-ori 3-1细胞中产生了过表达KIF-RET和KIF-RET（M918T）融合基因的转染子，以比较乐伐替尼对野生型RET和M918T突变体磷酸化的影响。乐伐替尼抑制野生型RET和M918T突变体的磷酸化的浓度与抑制RET（C634W突变体）磷酸化的浓度相似。这些数据表明，乐伐替尼在体外抑制RET突变激活的RET信号通路，因此乐伐替尼在人MTC TT异种移植模型中可能显示出显着的抗肿瘤作用。

　　在本报告中，我们在具有3种组织学类型（DTC，MTC和ATC）的11种人类甲状腺癌异种移植模型中确定了乐伐替尼的抗肿瘤和抗血管生成活性。乐伐替尼口服可显着抑制裸鼠中1 PTC，4 FTC（DTC的另一主要类型），1 MTC和5 ATC异种移植物的肿瘤生长。乐伐替尼在5个DTC和5个ATC异种移植模型中抑制了肿瘤血管生成，MVD降低证明了这一点。我们的研究发现，乐伐替尼对11种人类甲状腺癌细胞系中的9种在体外没有显示出有效的抗增殖活性，这表明乐伐替尼对多种人类甲状腺癌模型的抗肿瘤活性主要来自其抗血管生成作用。

　　乐伐替尼抑制某些甲状腺癌细胞系的体外增殖。我们进行了qRT-PCR分析，以检查5种DTC细胞系中的13种RTK的mRNA表达水平，其中包括以乐伐替尼靶向的RTK，与正常甲状腺细胞相比。与Nthy-ori 3-1相比，WO82-W-1细胞中的FGFR1 mRNA水平上调，并表达了最高水平的FGFR1 mRNA。既KIT和PDGFαmRNA的RO82-W-1细胞中高度表达。然而，KIT（伊马替尼）和PDGFR的选择性抑制剂RTKα对RO82-W-1没有抗增殖活性，而FGFR抑制剂却有抗增殖活性。与这些数据一致，蛋白质印迹分析表明RO82-W-1细胞过表达FGFR1蛋白。这些结果共同表明，FGFR信号通路在RO82-W-1细胞系中具有选择性作用。

　　我们的结果表明，乐伐替尼在体内外均抑制FGFR信号通路。虽然乐伐替尼显示针对所述VEGFR1-R3，FGFR1-R4，KIT，RET和PDGFR抑制活性α酪氨酸激酶，我们的数据表明乐伐替尼通过抑制显示针对RO82-W-1细胞系直接的抗肿瘤活性FGFR信号通路。FGFR1和FGFR3在高度分化的甲状腺癌中表达，ATC细胞过表达FGFR4 。研究乐伐替尼是否通过活跃的FGFR信号通路对人甲状腺癌表现出抗肿瘤活性将是有趣的。如果您有需要购买乐伐替尼，更多详情可咨询下方微信。