达克替尼Dacomitinib改善了日本患者一线治疗的中位PFS和中位DOR

　　与ARCHER1050的总体研究结果一致，在EGFR阳性的日本晚期NSCLC患者中，与吉非替尼相比，达克替尼作为一线治疗，在BIRC评估中改善了PFS。达克替尼延长的中位PFS为8.9mo具有临床意义。达克替尼对EGFR外显子19缺失或外显子21L858R替代突变的患者也有效，对外显子21L858R替代突变的患者改善更大。虽然这些亚组的患者数量有限，但这些结果也与报道的总体人群一致。两组患者中位OS均不成熟，因为OS事件数量有限。虽然治疗组之间的ORR没有显著差异，但达克替尼组的DOR较吉非替尼组长。　　

　　中观察到的更大的临床效益达克替尼臂相比，吉非替尼可能是与吉非替尼是一个第一代EGFRTKIEGFR和选择性的目标是可逆的，而达克替尼是一个第二代EGFRTKI是不可逆转的，是一种表皮生长因子受体抑制剂/HER1、HER2和HER4。在ARCHER1050.3中，研究人员评估达克替尼的中位PFS为16.6个月。研究人员评估阿法替尼(另一种第二代EGFRTKI不可逆转抑制剂)的中位PFS为11.1个月。在flura一项针对EGFR阳性NSCLC患者一线治疗的研究中，研究人员评估奥西替尼(一种针对T790M耐药突变具有活性的第三代EGFRTKI)8，9的中位PFS为18.9个月。

　　在日本ARCHER1050人群中，采用达克替尼进行的单盲独立中央评估(BICR)的中位PFS为18.2个月。然而，不同试验间的疗效比较受到试验方法学和疾病特征差异的限制。例如，ARCHER1050排除了中枢神经系统转移的患者，而LUX‐Lung3和FLAURA试验则包括了这些转移的患者。　　

　　尽管每组患者数量较少，但在日本亚组ARCHER1050达克替尼与吉非替尼相比改善了外显子19缺失和外显子21L858R替换的患者的PFS。在afatinibLUX-Lung3研究中，包括日本患者的亚组分析和LUX-Lung6试验，但LUX-Lung7没有，发现外显子19缺失患者的PFS改善比外显子21L858R替代突变患者的PFS改善更大。　　

　　在目前的分析中，达克替尼的安全性是可控的，与整个研究人群相比，在这一日本患者群体中没有观察到新的安全信号。在日本患者中，最常见的与达克替尼相关的AEs是皮肤和胃肠道疾病，这与达克替尼和其他第一代和第二代EGFRTKIs的已知安全性一致。大多数达克替尼组的日本患者出现了剂量减少或中断，主要是由于AEs。　　

　　更高比例的患者在治疗武器都在日本子群AEs导致减少剂量或剂量比总人口的中断，可能与较低的平均体重，55.1vs59.9公斤，分别和更高的初始达克替尼暴露在日本病人相比，总体人口。6在两种剂量减少水平(每日30mg和15mg)下，中位体重以及体重上下限均低于仍使用最初的每日45mg剂量达克替尼的患者。　　

　　剂量减少后，与达克替尼相关的常见AEs(即腹泻、口腔炎、痤疮样皮炎和甲沟炎)在日本人群中的严重程度降低，与之前报道的总体人群一致。可以看到整体阿切尔1050人口，后一个初始达克替尼剂量45毫克每天一次，剂量减少根据每个病人的耐受性可以实现降低毒性的严重性，提高耐受性，并允许延长治疗时间，从而使患者从治疗中获得最大收益的机会。与阿法替尼(LUX-Lung3)类似，这些发现表明达克替尼治疗相关的AEs的出现，以及随后的剂量调整，是治疗时间的潜在预测指标。　　

　　在总体人群中，尽管最低剂量的PFS结果不是基于随机分组的标准，但所有接受达克替尼治疗的患者和减少剂量的患者的中位PFS是相似的。在接受减量治疗的患者中，PFS的益处得到了维持。对于日本人口，尽管样本量有限，但结果与总体人口相似。　　

　　在总体人群中，与最低剂量为30mg或15mg/d的患者相比，仍然使用45mg/d的达克替尼的患者往往有最低的初始达克替尼暴露。在日本子群，第一个周期的治疗后，病人没有任何剂量减少从最初达克替尼45毫克剂量的一天一次似乎略低于患者首次曝光达克替尼剂量减少，尽管病人数字在每个治疗手臂是有限的。这减少剂量和药物之间的关系与afatinib曝光报道。　　

　　在afatinibLUX-Lung6试验中，通过减少剂量来管理AEs，允许更多的患者继续接受afatinib治疗，并从治疗中获得最佳收益。此外，在一项针对包括日本患者在内的EGFR阳性晚期NSCLC患者的阿法替尼的观察性研究中，由于剂量调整，阿法替尼相关的AEs的严重程度得到了降低，但没有丧失有效性。通过遵循已建立的第二代EGFRTKIsAE管理方案，如阿法替尼16和达克替尼，在日本的临床实践中，治疗可能会得到优化。　　

　　对于EGFR阳性的晚期NSCLC患者，经EGFRTKIs治疗后，适当的后续全身抗肿瘤治疗可能会延长其整体治疗时间。来自ARCHER1050试验的大多数日本患者接受了≥1次后续全身抗肿瘤治疗，包括化疗和其他EGFRTKIs(包括奥西替尼)。在这项研究中，达克替尼和吉非替尼两组日本患者随后接受的不同全身抗肿瘤治疗的数量和序列差异很大；然而，两组患者使用奥西替尼作为后续治疗的比例相似(达克替尼为9.7%，吉非替尼为11.1%)。　　

　　可能有助于改善OS的因素是停用研究药物后后续治疗的影响。4例接受第三代EGFRTKIs治疗的患者比接受化疗的患者生存期更长。在日本患者的病例中，OS是不成熟的，能够使用奥西替尼的患者数量非常有限，因为直到研究登记结束后1年，奥西替尼才被广泛使用。EGFR阳性的非小细胞肺癌的治疗指南中提到了序次治疗的重要性，根据患者的疾病特点推荐奥西替尼(如果之前没有接受过)、化疗或其他靶向药物。　　

　　最后，与总体研究结果一致的是，与吉非替尼相比，达克替尼（Dacomitinib）改善了日本患者一线治疗的中位PFS和中位DOR。与总体人群相比，基于耐受性的达克替尼在日本人群中的剂量调整更为频繁，这是延长达克替尼治疗时间的关键管理策略。基于这些结果，达克替尼应该被认为是日本EGFR阳性NSCLC患者的一线治疗选择。详情请扫码咨询：