INC280卡马替尼在晚期实体瘤患者中的I期剂量递增研究

　　卡马替尼（INC280）是一种高度的，有效的和选择性的MET抑制剂，在生物化学和细胞试验，包括非小细胞肺癌，会引起一定的治疗MET依赖性（扩增和自分泌）肿瘤模型在动物体内可耐受的剂量。在大批生化和结合试验中，卡马替尼已被证明对MET激酶具有比其他激酶高的选择性。因此，在MET依赖型实体瘤患者中进行了卡马替尼的I期总体剂量递增研究。最初选择600 mg 的胶囊制剂作为RP2D。随后开发了片剂制剂以改善患者依从性，因为可以服用更高的剂量强度，因此与胶囊相比，片剂更少。相应地修改了方案，以根据生物利用度研究的结果添加片剂。因此，在这项全球性研究中，片剂中卡马替尼的RP2D表示为400 mg片剂。

　　第I阶段，多中心，开放标签，剂量递增研究是在日本进行的，用于确定在进展期实体瘤患者（未根据MET失调状态选择）中卡马替尼的安全性，安全性，PK和初步抗肿瘤活性，确定其MTD和/或最高研究剂量，标准疗法或不存在有效疗法的人。

　　关键的排除标准是有症状的中枢神经系统转移患者，在神经系统上不稳定或需要增加类固醇剂量来控制，以及有中枢神经系统缺陷的患者。以前或当前已接受MET抑制剂或HGF靶向治疗的患者;患有严重心血管疾病或胃肠功能障碍的患者，可能损害了卡马替尼的吸收；接受过骨髓或实体器官移植的患者；研究治疗前4周或更短的时间进行过先前的细胞毒性化学疗法，放射疗法，生物或研究疗法或大手术；在研究治疗前3天内使用质子泵抑制剂治疗。

　　患者在28天的周期内每天至少接受一剂卡马替尼，直到疾病进展，无法忍受的毒性，撤回同意或因任何其他原因停药。随后队列中的患者接受递增剂量的卡马替尼，直到确定了确定为安全的MTD和/或最高研究剂量为止。

　　剂量递增由采用EWOC原理的2参数BLRM指导。BLRM通过更新在第一个周期中观察到DLT的概率的估计来估计MTD。DLT被定义为严重的AE或异常实验室参数，判定为严重程度为CTCAE 4.0版，级别3或4，并且被认为与疾病进展，并发疾病或伴随药物无关，发生于首次给药后28天或更短时间内研究治疗。对于给定的时间表，MTD定义为在该时间表下卡马替尼治疗的前28天中，超过33％的患者预期不会导致DLT的最高药物剂量。

　　主要目的是确定确定为安全的单药口服卡马替尼的MTD和/或最高研究剂量。次要目标包括卡马替尼的安全性和耐受性，PK和初步抗肿瘤活性。探索性目标是评估对肿瘤抑制MET的药效生物标志物的作用，表征卡马替尼对与MET途径有关的循环生物标志物的作用，并研究卡马替尼在靶标上的潜在替代标志物以及卡马替尼的药物作用和/或以确定可能与功效，安全性或耐药性相关的潜在生物标志物。

　　在周期1的第1天和第15天的每个时间点采集血样（3 mL）。使用经过验证的液相色谱-质谱/质谱法测量血浆中卡帕替尼的浓度，定量下限为1ng/毫升PK变量分为主要和次要PK参数。主要PK参数包括AUC，Cmax和Tmax。次要PK参数为末端消除速率常数T1/2，药物从血浆中的表观总体清除率，最终消除阶段中的表观分布体积，稳态下最终消除阶段中的表观分布体积和累积率。卡马替尼的剂量比例通过对数转换规模上的功效模型，通过制剂和方案进行评估。现在还是比较建议购买卡马替尼的，更多详情可咨询下方微信。