卡马替尼capmatinib对MET具有高度选择性

　　目的：选择性MET抑制剂capmatinib作为单一药物或联合药物正在多项临床试验中进行研究。在这里，我们描述了卡马替尼的临床前数据，该数据支持合理选择患者的临床生物标志物策略。　　

　　实验设计：在大型细胞筛选面板中评估了卡马替尼的选择性和细胞活性。在大量的细胞系或患者来源的异种移植模型中，对抗肿瘤功效进行了定量，根据各自模型的基因组情况测试了单药或联合治疗。　　

　　结果：发现卡马替尼对MET的选择性高于其他激酶。它对以MET扩增，明显的MET过表达，MET外显子14跳跃突变或通过配体肝细胞生长因子（HGF）表达为特征的MET活化为特征的癌症模型具有活性。在以MET为主要致癌驱动因子的癌症模型中，可以通过联合治疗进一步增强抗癌活性，例如，通过添加诱导细胞凋亡的BH3模拟物。卡马替尼与其他激酶抑制剂的组合可增强针对MET激活与其他致癌驱动因子共存的模型的抗癌活性EGFR激活突变。　　

　　结论：卡马替尼在临床前模型中的活性与少量合理的基因组特征有关。卡马替尼作为单一药物应答的癌症模型的比例偏低表明，基于这些生物标记物的患者选择策略的实施对于临床发展至关重要。卡马替尼还是其他激酶抑制剂抵抗MET驱动的耐药性的合理组合伙伴。　

　　卡马替尼是一种高度选择性和有效的MET抑制剂，对具有MET激活作用的临床前癌症模型具有体外和体内活性。在以生物标记物为基础的患者选择标准的指导下，卡马替尼既可以作为单一药物，也可以在多个临床试验中进行组合测试。在这里，我们进一步阐述卡马替尼的临床前概况，并描述指导临床生物标志物策略的数据。　　

　　与其他激酶相比，卡马替尼对MET具有高度选择性，卡马替尼先前已针对57种人类激酶进行了筛选，并在该组中发现对MET具有选择性。为了扩展这种激酶选择性谱，我们使用KINOMEscan选择性筛选平台测量了卡马替尼在442种激酶和与疾病相关的变体中的亲和力。在10μmol/L的筛选浓度下，比生化分析中报道的目标IC50高1000倍以上，九种激酶被评为命中，与结合的结合减少≥65％的预定截止值捕获矩阵与车辆控件的比较。　　

　　这些命中包括MET及其两个突变体变体。假设在比他的抗MET活性浓度高得多的卡马替尼浓度下筛选了激酶组，我们确定了所有9个命中的结合常数（Kd）。　　

　　MET和两个突变体变体的Kd值低于纳摩尔级，与所有其他命中值相比，降低了约1000倍或更多。值得注意的是，MET突变M1250T和Y1235D对卡马替尼的结合没有显着影响。总之，这些数据证实卡马替尼（Tabrecta）是一种高度选择性的MET抑制剂。详情请扫码咨询：