卡马替尼Tabrecta可将MET驱动的耐药性恢复为其他激酶抑制剂

　　尽管主要依靠MET的癌症模型相对很少见，但据报道MET也会引起对其他靶向疗法的获得性或适应性耐药，这是重要的其他临床应用的基础MET抑制剂。例如，在具有EGFR激活突变的肺癌中，MET的激活可以绕过EGFR依赖性，从而引起对EGFR抑制剂的耐药性。这是在一个名为HCC827的EGFR突变肺癌细胞系中首次发现的，该细胞系包含一小部分MET扩增的亚克隆，这些亚克隆在使用EGFR抑制剂治疗后会长大。因此，在许多临床研究中都证实了这种耐药机制的临床意义。

　　使用亲本HCC827细胞和带有MET扩增的吉非替尼耐药衍生物（GR），我们证实卡马替尼可以在体外GR变体中还原吉非替尼耐药性，而不会增加吉非替尼在亲代细胞中的作用。卡马替尼作为单一药物对HCC827 GR细胞的生长也具有微妙但可测量的作用。有趣的是，当使用HCC827 GR异种移植物在体内测试相同的组合时，我们观察到卡马替尼具有相对较强的抗肿瘤作用，即使是单药也是如此，导致停滞超过3周，直到肿瘤再次开始进展。　　

　　然而，联合治疗导致深刻和持续的肿瘤消退。当用卡马替尼和第三代EGFR抑制剂纳扎替尼联合治疗MET激活的HCC827异种移植衍生物时，获得了相似的结果。除了MET扩增外，还提出了通过其配体HGF激活MET作为肺癌中对EGFR抑制剂耐药的另一种潜在机制，并且实际上我们证实了将外源HGF加入到两个EGFR突变的肺癌细胞系中可以降低吉非替尼的生长抑制作用。　　

　　我们假设，类似于EGFR -mutant肺癌-MET还可以驱动到ALK抑制在电阻ALK -translocated肺癌。尽管在用双重MET / ALK抑制剂克唑替尼治疗的患者中预期不会出现这种潜在的耐药机制，但在用第二代选择性ALK抑制剂治疗的患者中可能与此有关。为了支持这一假设，我们在PDX集合中注意到了一种带有EML4-ALK易位的肺癌模型，该模型表达非常高的MET mRNA水平而没有MET扩增和高磷酸MET蛋白水平。尽管该模型对克唑替尼有反应，但它对第二代ALK抑制剂赛立替尼没有反应，但当赛立替尼与卡马替尼联合使用时却退化了。　　

　　除EGFR突变型肺癌外，HGF通过MET激活减弱激酶抑制作用的能力也已有报道。例如，HGF可降低ERBB2扩增的癌症中ERBB2抑制作用。与先前的报道一致，我们未观察到四种ERBB2扩增的乳腺癌细胞系中外源性HGF能够部分或部分拯救细胞（数据未显示）。然而，在对lapatinib敏感的ERBB2扩增的肺癌和胃癌细胞系中，HGF的作用更为明显，特别是通过增强总体生长但还降低了lapatinib的最大抑制作用。有趣的是，被MET扩增并且对卡马替尼部分敏感的食道癌细胞系OE33也显示ERBB2扩增和高ERBB2 mRNA表达，表明这两个RTK均可被激活。支持该假设的是，与单独的任何一种单独药物相比，卡马替尼和拉帕替尼的联合治疗导致更明显的生长抑制。　　

　　据报道，HGF具有抗药性的另一个例子是用BRAF抑制剂治疗的BRAF突变型黑色素瘤。尽管HGF可能是由肿瘤微环境中的非癌细胞产生的，例如与癌症相关的成纤维细胞，但我们还鉴定出了BRAF突变的结直肠癌细胞系（RKO），其中自分泌MET激活可能起作用：针对靶标时适度的生长抑制作用卡马替尼(Tabrecta)治疗可以增强达拉非尼加曲美替尼在这些细胞中产生的突变型BRAF信号传导，尽管不会导致细胞杀伤的程度有所提高。　　

　　综上所述，通过激活MET基因本身直接改变或通过HGF激活MET，可引起对各种激酶抑制剂的耐药性，这可能会大大扩大MET抑制剂（如卡马替尼）在联合疗法中的临床应用。详情请扫码咨询：