卡马替尼在胰腺癌模型中的功效

　　对cMET具有选择性，但也会损害EGFR（表皮生长因子受体）的正（cMET介导）调节，并且在临床前研究中显示出有效的抗肿瘤活性。此外，一项剂量递增的临床I期研究表明，可控制的毒性和cMET磷酸化的剂量依赖性降低。目前，针对晚期实体恶性肿瘤的患者的I和II期研究，肝细胞癌（HCC），非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌和黑色素瘤已经启动。因此，用卡马替尼靶向cMET可能也是人类胰腺癌的有前途的治疗选择。

　　在本研究中，我们评估了用卡马替尼靶向cMET的抗肿瘤活性在胰腺癌模型中的作用，发现对HGF诱导的癌细胞运动性和信号转导具有实质性的体外抑制作用，以及耐药介导特性的逆转。为了验证我们在体内的发现，我们最初使用原位异种小鼠模型，随后使用原位同种小鼠模型，因为后者具有功能性免疫系统。在这些实验性小鼠模型中对卡马替尼与吉西他滨联合治疗对肿瘤生长的评估提供了体内证据，证明靶向cMET具有可用于改善胰腺癌患者预后的潜力。

　　由于吉西他滨是胰腺癌患者的标准治疗方法，因此我们接下来探讨了卡马替尼与吉西他滨在体内联合使用的问题。根据患者的情况，我们首先定义了吉西他滨的剂量，使用皮下同基因肿瘤模型（Panc02）仅具有有限的治疗功效。结果显示，在Panc02模型中，每周两次给予50和100 mg / kg吉西他滨可显着延迟但不会消除肿瘤的生长。此外，这些肿瘤的蛋白质印迹显示吉西他滨治疗后cMET表达上调。在进一步的实验中，我们选择每周两次两次将100 mg / kg的吉西他滨与卡马替尼（10 mg / kg / d）结合使用。首先在原位同基因模型（Panc02，1×105细胞）中评估该组合的疗效。肿瘤细胞植入后7天开始用卡马替尼和吉西他滨同时治疗，并持续20天。没有观察到与治疗相关的副作用（例如体重减轻）（数据未显示）。27天后，结果显示所有治疗组的肿瘤重量均明显减少；与对照组和单药治疗组相比，联合治疗最有效，显示出明显的肿瘤减少。免疫组织化学检查显示，所有治疗组均显着抑制肿瘤细胞增殖（Ki67染色），但联合治疗显然最为有效。关于肿瘤血管形成，尽管不同治疗组之间没有差异，但CD31染色显示与对照组相比，所有治疗组的显着减少。没有观察到对肿瘤细胞凋亡的影响。在该模型中转移形成也受到损害，只有1/8小鼠显示淋巴结肿大，卡马替尼和吉西他滨联合治疗无腹水。这些结果清楚地表明了将cMET抑制与吉西他滨治疗相结合的潜在治疗益处。

　　临床情况表明，超过80％的患者处于晚期肿瘤阶段，最初接受全身化疗。我们首先在皮下肿瘤模型（Panc02）中解决了这个问题。当肿瘤大小达到80–100 mm3时，开始吉西他滨治疗（每周两次100 mg / kg）。根据我们在皮下肿瘤模型中使用吉西他滨进行的初步实验，我们知道这会导致肿瘤生长延迟至大约300 mm3的大小。因此，我们将> 300 mm3的肿瘤定义为临床进展，并使用该阈值将卡马替尼添加为“二线”疗法。当肿瘤达到800mm3时处死小鼠。

　　结果表明，吉西他滨导致体内生长延迟，与预期的一样，仅卡马替尼治疗的延迟启动对肿瘤生长没有影响。相比之下，INC280和吉西他滨联合治疗是对抗肿瘤进展的最有效疗法。由于微环境对肿瘤的生长和对抗肿瘤疗法的耐药性具有重大影响，因此我们在原位同基因模型（Panc02）中证实了这些结果。根据皮下模型实验，我们在第10天开始吉西他滨（100 mg / kg两次/周）治疗，并在第20天添加卡马替尼（10 mg / kg / d）。该模型的结果表明，单独使用卡马替尼无效如预期的那样，吉西他滨可显着提高肿瘤的存活率。与皮下模型的结果一致，在吉西他滨预处理的肿瘤中添加cMET抑制剂卡马替尼是最有效的治疗方法。这些结果强烈支持在吉西他滨治疗中增加cMET抑制的想法，即使胰腺癌处于晚期也是如此。微信扫描下方二维码了解更多：