卡马替尼在卵巢癌转移中的功效

　　卵巢癌的5年生存率约为40％，而在晚期被诊断出的妇女（多数）仅为27％。这表明迫切需要新的疗法来提高生存率。最近的分子表征大大改善了我们对这种疾病的理解，并允许鉴定潜在的新靶标。这种感兴趣的途径之一是HGF / c-MET轴。HGF / c-MET轴的激活已在某些卵巢肿瘤中得到证实，并被发现与总生存期降低有关，这表明其作为治疗靶标的潜力。这项研究的目的是确定一种新型的，高效的，口服生物利用的c-MET抑制剂卡马替尼在阻断重要于卵巢癌转移的细胞表型中的功效。

　　使用体外和离体模型，我们证明卡马替尼抑制HGF诱导的c-MET，并减少下游信号传导。通过卡马替尼处理，HGF刺激的趋化性和随机迁移降低至未刺激的细胞中所见的水平。另外，通过卡马替尼治疗，HGF诱导的癌细胞对腹膜组织的粘附显着降低。总体而言，这些数据表明卡马替尼抑制了许多促进卵巢癌转移的细胞行为，值得进一步研究作为治疗卵巢癌患者的治疗方法。

　　我们已经在这里报告了小分子c-MET抑制剂卡马替尼在特征明确的卵巢癌细胞系模型以及正常人卵巢表面上皮细胞中的首次研究。使用卵巢癌的转移过程作为我们实验工作的基础，我们已在3种卵巢癌细胞系中显示，卡马替尼治疗可降低或消除相关的细胞行为，包括运动性和粘附性，使用HGF刺激模拟HGF在腹水中的存在。卵巢癌患者。卡马替尼处理还可以消除正常上皮细胞中HGF诱导的c-MET磷酸化。在SKOV3，OVCAR3和CAOV3细胞中24小时观察到的HGF刺激下磷酸化c-MET的持续上调最有可能表明正常细胞中不存在其他干扰的信号传导途径，可能涉及Ras突变或剪接的改变CD44，这两者都提出延续的c-Met信号传导，并经常见于卵巢癌。

　　卡马替尼的持久抑制作用与Liu等人报道的研究一致，Liu等人证明，在注射后7小时，体内单剂量的卡马替尼可导致90％的c-MET磷酸化抑制。还观察到对c-MET下游ERK和AKT信号的持续抑制，这表明该药每天可能被递送一次或两次，并保持足够的血浆浓度以改变信号。

　　我们的初步分析表明，通过添加卡马替尼可以抑制HGF刺激引起的任何（适度但不明显）增殖增加。单独添加卡马替尼也不会显示出对增殖的影响，这不足为奇，因为我们的细胞系表达的磷酸化c-MET含量低。Sawada及其同事推测，c-MET与腹膜粘连和扩散有关，但与肿瘤的生长无关。HGF和c-MET的激活之前已经牵连在赋予对细胞凋亡抗性和卵巢癌细胞中的失巢凋亡。但是，在我们的初步研究中，在存在HGF或HGF + 卡马替尼的情况下，未观察到贴壁细胞数量的变化，也未观察到贴壁或分离的细胞的PARP裂解（数据未显示），因此卡马替尼对凋亡没有影响不确定。然而，在表征卡马替尼的原始论文中，Liu等人证明卡马替尼诱导肺癌和胃癌细胞株，H441和SNU-5分别凋亡，表明有必要做进一步的研究。

　　我们提供了c-MET抑制剂卡马替尼抑制卵巢癌细胞体外和离体所表现出的许多转移行为的潜在功效的证据。。但是，我们建议使用生物标志物（例如腹水中高HGF浓度或肿瘤样品中高c-MET /磷酸化c-MET）来选择患者，而不是采用“一刀切”的方法分子c-MET抑制剂。此外，小分子c-MET抑制剂（包括卡马替尼）应与大肠癌手术后卵巢癌模型中的现有疗法结合进行测试，以解决其在预防残留，腹水中残留细胞的存活，粘附和迁移方面的有用性，并可能阻止微转移的增长。微信扫描下方二维码了解更多：