卡马替尼可提高吉西他滨的疗效

　　胰腺癌仍然是人类中很具破坏力的肿瘤之一，手术切除是唯一的治疗选择。在外分泌胰腺中cMET和HGF的低水平表达是已知的。然而，当进行到PANIN甚至浸润性导管腺癌，两者cMET和HGF大大增加。几个研究已发现的cMet信号到细胞内的信号级联反应，如PI3K / Akt信号，在胰腺癌模型MAPK / ERK或FAK的磷酸化，从而导致肿瘤细胞侵袭力，运动性和耐吉西他滨治疗活化。

　　在当前的研究中，我们确认用cMET抑制剂卡马替尼处理癌细胞系会至少部分地通过抑制Akt，ERK和FAK磷酸化来显着损害HGF诱导的肿瘤细胞生长和运动。值得注意的是，在组成性条件下，未检测到对癌细胞系生长，运动性和信号传导中间体的影响。这是特别重要的，因为基质是HGF和Ide等人的主要来源。结果表明，胰腺癌标本中基质细胞生长因子的表达与这些患者的预后不良有关。因此，通过cMET受体的旁分泌激活，胰腺癌细胞中致癌信号级联反应的磷酸化可能有助于胰腺癌的侵袭性。因此，用INC280定位cMET会否定该机制似乎是合乎逻辑的。

　　胰腺癌治疗中的一个主要问题是其对几乎所有全身性治疗的抵抗力。吉西他滨多年来一直被认为是胰腺癌的标准疗法，其缓解率仅为5.6％至13.3％。诸如FOLFIRINOX之类的新型治疗方案显示出仅30％左右的反应率，而50％以上的患者则以高毒性为代价。先前的研究已将胰腺癌细胞系对吉西他滨的耐药性与包括cMET受体在内的EMT（上皮向间充质转化）的改变联系起来。此外，Li及其同事的一份报告将cMET定义为具有高自我更新能力的胰腺癌干细胞（CSC）的标志物。

　　最近，Hage及其同事证明了用卡马替尼（cMET和VEGFR-2的双重抑制剂）治疗可提高吉西他滨的疗效，即使细胞对此药耐药。在我们的实验中，当对吉西他滨（MiaPaCa2（G250））具有抗性时，MiaPaCa2胰腺癌细胞还显示cMET表达增加。此外，cMET受体似乎具有功能活性，因为与HGF孵育会诱导这些细胞内细胞内信号级联反应的生长，运动和磷酸化。有趣的是，对吉西他滨有抗性的MiaPaCa2（G250）细胞表达的MDR-1 mRNA与正常MiaPaCa2（par）相反。在缺氧条件下，MiaPaCa2（G250）细胞中的MDR-1上调。这是，因为MDR-1和它的编码蛋白质的P-gp的表达特别重要的有牵连减少的药物上取，从而介导对化疗。MDR-1的调节已被链接到HIF-1活化剂/稳定作用和以前的报道表明，cMET的封锁也妨碍在癌细胞中该转录因子。确实，我们发现MiaPaCa2（G250）细胞中cMET抑制后HIF-1α减少。最后，与所述的cMET抑制剂治疗也妨碍卡马替尼既低氧诱导的MDR-1基因表达和对生长，运动HGF介导的作用和在吉西他滨抗性癌细胞信令中间体体外。一个人可能会推测，吉西他滨治疗可导致选择具有高cMET表达的癌细胞（可能是癌症干细胞），从而至少在肿瘤对吉西他滨耐药的情况下，为在胰腺癌中使用cMET抑制剂提供了一种合理的方法。

　　我们使用同基因原位胰腺癌模型来进一步评估我们的发现。这些模型的优势在于宿主中存在功能性免疫系统，以及适当的局部微环境。根据我们的体外数据预测，吉西他滨与cMET抑制剂卡马替尼的结合在原位模型中在肿瘤抑制方面远远优于单药治疗。有趣的是，这种作用与抑制肿瘤细胞增殖有关，而检测到的肿瘤细胞凋亡无差异。这些结果与Li等人先前报道的吉西他滨和cMET抑制剂的组合引起的生长抑制一致。但是，与我们的研究相反，Li和同事使用免疫受损的NOD / SCID小鼠与原发性人胰腺腺癌细胞。关于细胞凋亡，Hage及其同事的一项研究表明，当使用cMET抑制剂联合吉西他滨治疗胰腺癌细胞系时，体外显着增加。但是，这些结果并未通过体内实验得到证实。综上所述，我们的研究证实了在胰腺癌患者中联合使用cMET抑制剂与吉西他滨的合理性。

　　临床情况表明，大多数患者都处于疾病晚期，因此必须使用可解决这种情况的模型。我们对使用cMET抑制剂的策略特别乐观，因为我们发现用吉西他滨治疗的小鼠肿瘤强烈上调cMET受体。为了模拟临床情况，我们选择在同基因原位生存模型的晚期肿瘤阶段应用卡马替尼。重要的是，在肿瘤进展阶段加入cMET抑制剂与吉西他滨疗法一起可显着延长小鼠的存活期。与Avan及其同事在肿瘤植入后5天同时开始使用抑制剂和吉西他滨进行治疗相反，我们选择了一个更晚的时间点开始卡马替尼治疗（肿瘤细胞接种后20天），并在10天时更早开始了吉西他滨。由于吉西他滨仍然是“一线”疗法，并且通常在肿瘤显示耐药性后考虑其他疗法，因此我们认为我们使用的实验模型更接近于临床情况。

　　总而言之，本研究表明，靶向cMET可能甚至在晚期肿瘤阶段也能有效抑制胰腺癌中肿瘤的生长。特别地，通过cMET抑制剂抑制肿瘤细胞中的吉西他滨抗性可以改善当前用于治疗胰腺癌患者的抗肿瘤治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：