达克替尼Dacomitinib的PFS延长具有临床意义

　　总共，81名日本患者被随机分配到接受达克替尼或吉非替尼；40例患者随机分配到达克替尼组，41例患者随机分配到吉非替尼组。在初步分析数据截止时(2016年7月29日)，研究治疗在达克替尼组14例患者和吉非替尼组6例患者中进行。　　

　　达克替尼组患者的中位年龄为66岁，吉非替尼组患者的中位年龄为67岁。病人的人口统计数据和疾病特征通常是平衡的，然而，一个更小的比例的患者达克替尼臂(52.5%)比≥65岁的吉非替尼的手臂(63.4%)。　　

　　女性患者的比例在达克替尼手臂(62.5%)略高于吉非替尼的手臂(51.2%)。达克替尼组ECOG表现为零的患者(70.0%)多于吉非替尼组(51.2%)。总体而言，达克替尼组中位体重为55.1kg，达克替尼组中位体重为53.9kg，吉非替尼组中位体重为55.2kg。随机分组时，每个治疗组中大约有三分之二的患者外显子19缺失的EGFR基因突变，其余的患者外显子21L858R替代突变。达克替尼组有吸烟史的患者比例(52.5%)高于吉非替尼组(41.4%)。　　

　　达克替尼治疗的中位持续时间和周期数大于吉非替尼。达克替尼组的中位治疗时间为74.9周(2.1‐161.7周)，吉非替尼组为51.7周(3.9‐148.3周)，中位治疗周期数达克替尼为19.5(1‐41个周期)，吉非替尼为13.0(1‐38个周期)。　　

　　功效：　　

　　与研究结果一致的是，在日本人群中，与吉非替尼相比，采用达克替尼的PFS延长具有临床意义(多层HR0.544[95%CI，0.307‐0.961]；2‐侧面P=.0327；达克替尼的中位PFS为18.2mo[95%CI，11.0‐31.3mo]，吉非替尼为9.3mo[95%CI，7.4‐14.7mo]；经研究者评估的PFS结果，分层HR，0.626(95%CI，0.367‐1.069)；2‐边P=.0830；达克替尼治疗的中位PFS为18.3mo(95%CI，14.6‐22.1)，吉非替尼治疗的中位PFS为10.2mo(95%CI，7.3‐16.9)，与BIRC结果一致。　　

　　达克替尼也改善了外显子19缺失患者的PFS(非分层HR，0.714[95%CI，0.360‐1.413]；2‐侧P=.3295)和21外显子L858R替代突变(非分层HR，0.302[95%CI，0.104‐0.875]；2‐侧P=.0190)与吉非替尼相比，尽管每只手臂的患者数量较少。　　

　　两组治疗组之间的ORR(75.0%[95%CI，58.8%‐87.3%])没有显著差异(75.6%[95%CI，59.7%‐87.6%])。2‐侧面P=.9493；每个治疗组都有一个完全缓解。然而，达克替尼组的中位DOR较吉非替尼组更长(中位DOR为17.5mo[95%CI，10.2‐34.3mo]，而吉非替尼组为8.3mo[95%CI，5.6‐12.9mo]；未分层HR，0.435[95%CI，0.224‐0.843]；2‐侧面P=.0112)。研究者评估的ORR和DOR结果与BIRC结果一致。　　

　　在两个治疗组中，大多数患者的肿瘤大小减少了30%，尽管达克替尼组的肿瘤大小减少幅度大于吉非替尼组。　　

　　在最终OS数据截止(2017年2月17日)时，日本人群的OS数据尚不成熟，两组治疗组的中位OS均未达到。达克替尼组有13例患者(32.5%)死亡，吉非替尼组有13例患者(31.7%)死亡(无分层HR，1.003[95%CI，0.465‐2.165]；2‐侧P=.9941)。达克替尼组30个月的总生存率为72.5%(95%CI，54.0%‐84.5%)，吉非替尼组为69.1%(95%CI，51.9%‐81.2%)。　　

　　大多数停用达克替尼的患者随后接受了全身抗肿瘤治疗，他们的总治疗时间延长。达克替尼和吉非替尼组的后续全身抗肿瘤药物种类和给药顺序各不相同。达克替尼组的31名患者随后接受了全身抗肿瘤治疗，其中9名患者接受了奥西替尼全身抗肿瘤治疗。达克替尼组接受后续全身抗肿瘤治疗的患者比例为77.5%，吉非替尼组为85.4%；20.0%接受达克替尼的患者和24.4%接受吉非替尼的患者随后接受了>-3全身抗肿瘤治疗。　　

　　安全：　　

　　所有81名日本患者都接受了研究治疗，所有患者都报告了任何原因的AEs。没有显著差异的比例患者严重不良事件(节约)之间的任何原因和三年级AEs达克替尼和吉非替尼的手臂，也没有新的安全信号被确定在日本病人与整体研究人群相比。没有4级或5AEs与达克替尼观察，而三年级4AEs(自杀(n=1)和肝酶增加[n=2])和一个五年级AE与吉非替尼(疾病进展)发生。　

　　在达克替尼组中，任何原因的AEs主要是胃肠道、皮肤和指甲、呼吸和/或全身症状。最常见的3级AEs是达克替尼引起的痤疮性皮炎(27.5%)和甲沟炎(22.5%)，吉非替尼引起的丙氨酸转氨酶升高(12.2%)。　　

　　有2例患者报告间质性肺疾病或肺炎(5.0%；1例1级和1例2级AE)，1例患者(2.4%；吉非替尼组1级AE)。然而，样本量不允许得出关于间质性肺疾病ae发生率的结论。在达克替尼组，没有5级AEs死亡报告；在吉非替尼组，有1例患者报告死亡为5级AE(2.4%，与研究药物无关)。达克替尼组6例(15.0%)和吉非替尼组7例(17.1%)发生任何原因的SAEs。达克替尼组最常见的SAE是发生腹泻的2名患者(5%)，而吉非替尼组最常见的SAE是发生肝酶升高的2名患者(4.9%)。　　

　　剂改性：　　

　　达克替尼比吉非替尼更频繁地修改剂量。日本AEs患者导致剂量减少(分别为85.0%和24.4%)或剂量中断(分别为67.5%和43.9%)的比例，分别与吉非替尼)与达克替尼高于。AEs导致永久性治疗中止接受达克替尼发生在25.0%的患者和19.5%的患者接受吉非替尼。最低达克替尼剂量研究30毫克每日一次，27.5%的患者和15毫克每日一次，57.5%的病人。　　

　　更高比例的患者在治疗武器的日本人口AEs导致减少剂量或剂量对整个人口的影响更大。达克替尼组最常见的致减量或中断剂量的AEs为甲沟炎(55%)、痤疮样皮炎(55%)和腹泻(25%)，丙氨酸转氨酶升高(12.2%)、肝功能异常(7.3%)、痤疮样皮炎(7.3%)和甲沟炎(7.3%)。　　

　　6例未减药的患者达克替尼组永久停药的原因如下:AEs(n=3；1例患者分别为间质性肺疾病、痤疮样皮炎和感染)、客观进展或复发(n=2)和整体健康恶化(n=1)。其中5例患者随后接受了全身抗肿瘤治疗。　　

　　一般来说，剂量减少后AEs的发生率和严重程度降低。第一次减量后达克替尼（Dacomitinib）组2级腹泻和口腔炎的发生率降低，但伴有1级腹泻和口腔炎的发生率增加，反映了第一次减量后这些AEs的严重程度降低；皮炎acneiform甲沟炎，三年级AEs的发生率降低，而2级AEs的发病率增加剂量减少后。达克替尼治疗持续时间通常长在病人减少剂量比那些没有接受剂量减少。　　

　　PFS中位数是18.5莫(95%置信区间CI:11.0-31.3)应承担的病人减少剂量(n=34)和18.2莫(95%置信区间CI:(n=40)。此外，第一个处理周期后，几何平均(几何变异系数；gCV%)等离子体稳定状态在循环槽浓度应承担的2d167ng/ml(26.9%)对病人没有任何剂量减少(n=4)，81ng/ml(38.8%)患者30毫克每天一次的最低剂量(n=9)，和78.1ng/ml(39.0%)患者15毫克每天一次的最低剂量(n=16)。详情请扫码咨询：