PD生物标志物的变化与乐伐替尼/仑伐替尼治疗相关

　　在本研究中，我们观察到VEGF、SDF1α和sVEGFR2水平的毒性和肿瘤收缩与PK参数和PD变化显著相关。虽然评估PK参数需要多次取样和分析，但血浆标志物的PD变化更容易监测。更重要的是，PD的生物标记物可以反映肿瘤和宿主组织在治疗反应中的生物变化，并且对患者监测有潜在的价值。　　

　　一种基于毒性发生率的适应性治疗方法可能对维持VEGF抑制剂的治疗和增加治疗效益有效。在接受乐伐替尼治疗的患者中，治疗相关高血压和蛋白尿的发展都有报道，也有其他VEGF信号通路抑制剂的临床研究。我们已经观察到，第1周期VEGF和HGF水平的变化与高血压、蛋白尿和疲劳的最差级别相关。监测血浆VEGF和HGF水平可能有助于预测毒性，并且通过识别那些需要加强监测的患者，它可能会减少AE发生的风险或恶化的严重程度。

　　VEGF和HGF对血压的影响可能与它们诱导内皮细胞增殖、保护和修复血管内皮细胞有关。HGF可能在血压升高时上调以对抗内皮功能障碍。最近有报道称，HGF治疗对外周动脉疾病有疗效，支持了这一概念。　　

　　然而，VEGF和HGF水平升高与疲劳之间的关系尚不清楚。VEGF升高与乳腺癌中蒽环类药物化疗疲劳增加显著相关。此外，健康对照组参与者血清HGF水平降低与疲劳之间的相关性，以及恐慌障碍患者血清HGF水平升高与抗抑郁疗效之间的相关性。　　

　　有报道称索拉非尼治疗肾癌患者和舒尼替尼治疗胃肠道间质癌患者出现甲状腺功能减退，抗vegf或抗vegfr2治疗导致小鼠的甲状腺血管退化和血浆甲状腺激素水平下降。此外，甲状腺激素替代疗法改善了阿西替尼治疗的癌症患者的疲劳。这些报告支持进一步的生物标志物分析，以阐明VEGF和HGF在甲状腺功能中的作用。　　

　　增加的SDF1α水平也与更大的肿瘤收缩有关。免疫通路的激活对肿瘤的收缩很重要；SDF1α及其受体CXCR4在免疫功能中发挥重要作用，具有增强抗癌免疫的潜力。SDF1α和CXCR4也能增强血管生成位点的祖细胞聚集，是抗血管生成治疗耐药性的重要生物标志物。我们以前曾报道过较高的基线SDF1α水平与较短的治疗时间相关。SDF1α作为乐伐替尼治疗耐药的潜在PD生物标志物的作用需要进一步研究，特别是因为SDF1α基线水平和随后基线水平的变化可能有不同的解释。　　

　　VEGFR2是正常和肿瘤组织中最重要的血管生成介质之一。我们观察到乐伐替尼治疗后sVEGFR1和sVEGFR2水平下降，而sVEGFR2水平下降与PK参数、AE频率和肿瘤收缩相关。VEGFR1和VEGFR2的可溶性形式是通过VEGFR1和VEGFR2转录本的选择性剪接诱导的，并作为VEGF信号传导的抑制剂。TKI治疗相关的循环sVEGFR2水平下降一直被观察到，但其临床相关性仍存在争议。　　

　　一种可能的解释是，sVEGFR2水平的降低是AUC等PK参数的替代指标，在我们的第一阶段研究中，AUC与AEs和肿瘤收缩都相关。一项关于阿西替尼治疗肾细胞癌的研究表明，与下降较小的患者相比，sVEGFR2水平下降较大的患者具有更高的客观缓解率和更长的无进展生存期(PFS)。　　

　　最近一项评估cediranib治疗肝细胞癌的试验结果发现，PFS与sVEGFR2[38]基线水平呈负相关。另外，在弥散性血管内凝血患者中，sVEGFR1水平较高、sVEGFR2水平较低与器官功能障碍相关。sVEGFR2作为生物标志物的作用尚不清楚，需要进一步分析以检验其作为乐伐替尼活性预测生物标志物的潜力。　　

　　预测生存期的血浆生物标志物，包括PFS和总生存期(OS)，可以极大地指导患者的护理和管理。在接受索拉非尼治疗的肾癌和肝细胞癌患者中，较高的血浆基线VEGF水平与较短的OS相关。在舒尼替尼治疗的肾癌患者中，较高的VEGF和IL-8基线水平与较短的PFS和OS相关。在这个剂量递增的I期研究中，没有分析PFS和OS，该研究纳入了各种肿瘤类型和治疗史的患者；因此，没有进行生存率的相关分析。　　

　　然而，我们之前的报告显示乐伐替尼治疗时间与SDF1α的基线水平呈负相关，但与VEGF或IL-8无关。乐伐替尼的PFS和OS的潜在预测生物标志物正在进行的乐伐替尼的2期和3期研究中进行调查。　　

　　高血压和蛋白尿是抗血管生成VEGF抑制剂的主要毒性，其发病可能提示抑制VEGF/VEGFR通路。然而，高血压和蛋白尿是抗血管生成药物反应的生物标志物的假说仍然是不确定的。用于相关性分析的毒性定义和基线疾病的研究标准的差异，以及伴随药物的使用，可能会影响分析。在本研究中，乐伐替尼的肿瘤收缩与蛋白尿显著相关，但与高血压或疲劳无关。由于抗肿瘤药物导致的肿瘤收缩是肿瘤类型特异性的，因此在未来的2期和3期研究中有必要进一步分析毒性对乐伐替尼临床疗效的预测价值。　　

　　血浆蛋白PD的变化可能反映了对乐伐替尼治疗的生物反应。在本研究中，PD生物标志物的变化与乐伐替尼治疗相关，并在1周的休息期间减少。这些数据表明，持续给药乐伐替尼可以维持临床活性。随后的乐伐替尼(仑伐替尼)研究也采用了这种连续给药方案。详情请扫码咨询：