PD-1抑制剂结合PARP抑制剂可能成为卵巢癌最佳选择

卵巢癌治疗的未来可能在于PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂组合，Samir N. Khleif说，MD、2017 ASCO年会期间说到。

临床医生寻求替代化疗。因为，尽管80%的反应，复发与几个选项后复发率普遍。卵巢癌是一种免疫依赖性肿瘤；卵巢癌细胞浸润在肿瘤微环境和良好的无进展生存率和总生存率。研究人员定义了多个肿瘤相关抗原，反过来，测试和开发疫苗的数组。不幸的是，疫苗已在此设置证明疗效有限。“最接近的疫苗作为一个单一的代理，而不是作为一个组合剂，无论是在一个特定的抗原，合成，裸DNA，RNA，细菌或病毒；全细胞裂解液，或抗独特型疫苗，它是由本身或在树突状细胞的情况下，说：”Khleif，在佐治亚健康科学癌症中心主任在奥古斯塔。卵巢癌是一种免疫驱动的肿瘤。但肿瘤本身是免疫抑制的环境。因此，T细胞被激活，并通过多种机制捕获，但无法产生适当的免疫反应。这些机制包括瘤内调节性T细胞（Tregs）积累阻断免疫反应，酶的生产（IDO导致Tregs抑制人口激活）的肿瘤细胞，通过抑制PD-1和PD-L1啮合效应T细胞。“当我们认为我们的方法疫苗，很那ï我认为疫苗会产生T细胞，而T细胞是会照顾一个肿瘤，免疫抑制，”Khleif说。对此，医师和研究人员提出了卵巢癌使用PD-1抑制剂和其他检查点抑制剂，但到目前为止，数据是很少的。PD-1在卵巢肿瘤中的表达是依赖于肿瘤的分级，与恶性肿瘤具有较高的表达。在Hamanishi等人，研究人员观察到2个完整的反应和1例部分反应治疗后治疗（Opdivo）在1毫克/克或3毫克/公斤，每2周20例铂类耐药卵巢癌。二PD-L1表达水平似乎并没有影响，“这可能比其他疾病如肺癌有点不同，”他说。在avelumab Ib期研究（bavencio）由Disis等人进行的，10毫克/千克，124例在44% 9.7%的客观反应率和疾病稳定。三另一个研究治疗17例复发性/难治性卵巢上皮性癌，显示1部分缓解，2例治疗后病情稳定。四“作为一个单一的代理，到目前为止，我们有一些反应，但我们没有打破宽容呢，”Khleif说，并指出，反应很少持续很长。他补充说，解决卵巢癌肿瘤微环境的免疫抑制状态可能会需要一个多元化的努力。“这就是为什么联合免疫疗法将是，是，这个游戏的名字。”化疗是众所周知的诱导PD-L1的表达，导致肿瘤CD8阳性细胞增强的渗透，可能提高检查点抑制剂的疗效。Khleif的小组发现，PI3K亚型差异调节TREGS与传统的细胞（T T蕾丝边马夹）。Treg细胞主要依赖PI3Kδ亚型，而在T蕾丝边马夹α和β，PI3K PI3Kδ提供冗余路径。五这种二分法可以利用目标REGS通过抑制PI3Kδ亚型而离开T蕾丝边马夹完整的.对与肿瘤特异性疫苗PI3K-delta抑制剂联合用药降低抑制性T的数量REGS增加疫苗诱导CD8 T细胞数量在肺癌模型小鼠肿瘤微环境在肿瘤体积，导致大量减少。作者认为，采用PI3Kδ抑制剂选择性目标提供一个机械原理，这些发现“REGS提高癌症的免疫疗法。”PARP作为卵巢癌的一个重要目标。PARP抑制剂已被证明在一些临床试验治疗卵巢癌的临床疗效有明显的有利影响。一个与CTLA-4的封锁改善整体存活率在BRCA1基因缺陷小鼠的卵巢癌模型与CTLA-4和PD-1单克隆抗体单独治疗相比，PARP抑制剂的组合