CAR-T疗法问世为抗击癌症带来了革新突破，针对某些类型的血液癌症取得了激动人心的疗效。然而CAR-T疗法目前在实体瘤中还难施拳脚。《自然》刚刚上线发表的一项研究中，美国拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute of Immunology）的科学家们找到了一种增强CAR-T细胞活力的方法，可促进肿瘤消退，延长肿瘤小鼠生存期，为CAR-T疗法进攻实体瘤提供了一个潜在的重要解决方案。
CAR-T疗法通过基因工程对患者自身的免疫T细胞进行改造，插入识别癌细胞抗原的嵌合抗原受体（CAR），使其具备攻击癌细胞的能力，然后输注回患者体内产生免疫应答，消灭癌症。尽管像诺华的Kymriah和吉利德科学的Yescarta等CAR-T疗法已被证明对白血病、淋巴瘤等难治性血液肿瘤患者有效，但这种细胞疗法在面对实体瘤时却受到限制。重要原因之一在于，肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，失去效应功能，也就是所谓的“T细胞衰竭”（T cell exhaustion）。然而，T细胞衰竭的确切分子机制并不清楚。
这项研究中，Anjana Rao博士与其同事发现一个转录因子蛋白家族在T细胞衰竭过程中发挥重要作用。在Rao博士此前的研究工作中，他们发现T细胞在对抗慢性病毒感染的情况下，一类叫作Nr4a的转录因子水平升高，并伴随着T细胞的免疫耐受。而在进入肿瘤的T细胞中，Nr4a蛋白会被另一种转录因子NFAF激活。这些结果提示，NFAF和Nr4a通路可能导致对抗癌细胞的T细胞发生衰竭。
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