溶瘤病毒是天然或者基因工程改造的病毒，它们能够有选择性地感染并且在肿瘤细胞中复制，最终导致肿瘤细胞裂解。除了直接和局部的抗肿瘤活性以外，溶瘤病毒还可以激发强力，全身性，并且可能持久的抗肿瘤免疫反应。濒死的肿瘤细胞会释放TAAs和DAMPs，从而激发有效地抗肿瘤免疫反应。
溶瘤病毒需要在保留刺激免疫系统能力的同时，消除毒力因子，才能作为疗法使用。很多在研病毒在临床试验中接受检验，其中包括腺病毒、HSV-1、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒等等。很多在研溶瘤病毒对在肿瘤细胞表面光过度表达的细胞表面蛋白具有天然的趋向性。例如，CD46和HVEM分别是麻疹病毒和HSV-1病毒进入细胞的受体。
T-VEC病毒是第一款FDA批准的治疗无法切除黑色素瘤的溶瘤疗法。一个将“冷”肿瘤“加热”的治疗策略是用溶瘤病毒作为触发疗法，将它与消除共抑制信号的疗法相结合。在临床试验中，T-VEC与ipilimumab在无法切除的黑色素瘤患者中联用的抗癌活性强于ipilimumab单药疗法。在另一项1b期临床试验中，先使用T-VEC，然后使用抗PD-1抗体pembrolizumab在晚期黑色素瘤患者中达到高达62%的响应率。
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