PD-1抑制剂OPDIVO(nivolumab)治疗NSCLC的新发现

如以前报道，现在在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表的CheckMate-026的结果显示，与化疗相比，nivolumab（Opdivo）在无进展生存期（PFS）方面不优于一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。1
随着他们发表的NEJM研究结果，首席研究作者David P. Carbone博士，肺癌研究中的Barbara J. Bonner主席和俄亥俄州立大学综合癌症中心James Thoracic中心主任，以及合作者提供了潜在的解释因为PD-1抑制剂在前线NSCLC中下降，并突出显示一种亚群，其中治疗似乎更有效。

在PD-L1表达水平≥5％（n = 423）的患者的主要功效分析人群中，研究人员观察到治疗组间PFS差异无统计学意义。化疗组平均PFS为4.2个月（95％CI，3.0-5.6），而化疗组为5.9个月（95％CI为5.4-6.9）。PFS的风险比（HR）为1.15（95％CI，0.91-1.45;P= 0.25）。

化疗组的中位总生存期（OS）为14.4个月（95％CI，11.7-17.4），化疗组为13.2个月（95％CI为10.7-17.1）（OS为1.02; 95％CI， 0.80-1.30）。

PD-1抑制剂似乎在具有高肿瘤突变负担（≥243个突变）的患者中产生更好的结果。答复率为47％，而28％，中位PFS为9.7个月，而5.8个月（HR = 0.62;95％CI，0.38-1.00），分别用奈非莫班对化疗的患者。

“肿瘤突变负荷和PD-L1表达水平之间没有显着的关联，”Carbone等人写道。“然而，在nivolumab组中，具有高肿瘤突变负荷和50％以上的PD-L1表达水平的患者的响应率（75％）高于仅有1例（32％）仅具有高肿瘤突变负担的患者和仅具有≥50％的PD-L1表达水平的患者中只有34％）或无因子（16％）。“
共有1325例患者参加了III期CheckMate-026试验从2014年3月至2015年4月。大约40％的患者每3周随机分配3 mg / kg nivolumab（n = 271），或者研究者每3周选择铂二重化疗4至6个周期（n = 270）。

主要疗效分析人群占所有随机分组患者的78％。几乎所有去随机分组的患者接受治疗（98％）。

在化疗组中，nivolumab组的诊断时间为随机分组的中位时间为1.9个月（范围为0.3-214.9），化疗组为2.0个月（范围为0.5-107.3）。nivolabab组大约四分之三的患者和72％的化疗组在诊断后3个月内被分配到治疗组。

共有784例患者（59％）未进行随机化，因为其PD-L1样本无法评估（6％的患者），因为PD-L1表达水平低于1％（23％），或者因为不符合其他试验标准（30％）。在筛选期间，71％可以评估PD-L1结果的患者PD-L1表达≥1％。

总体而言，39％的患者曾接受过放射治疗。

具有稳定疾病或周期4之后的反应的非特异性NSCLC患者允许使用培美曲塞（Alimta）进行维持治疗。包括研究者评估的临床益处，无快速疾病进展，与尼莫单抗相关的不良事件水平（AE），稳定的表现状态，如果没有干预即将进行的干预，以预防严重的疾病进展并发症。允许伴随的全身糖皮质激素治疗非自身免疫病症，包括具有潜在免疫原因的治疗相关AE。

确定肿瘤突变负荷，其定义为存在于基线肿瘤样本中的体细胞错义突变的总数，其具有足够用于全外显子测序的肿瘤和血液样品的患者。患者被分为低（肿瘤突变负担0-100突变），中等负担（100-242个突变）或高负荷（≥243个突变）。

基线特征在治疗组之间基本平衡，但化疗组中女性多（45％vs 32％）。PD-L1表达水平在50％以上的患者在化疗组中的比例也较高（47％vs 32％）。然而，nivolumab组肝转移患者的百分比较高（20％vs 13％）。奈非莫班组患者肿瘤负荷较大。

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研究人员建议，人口统计学可能在结果中发挥作用，认为与更好的预后相关的疾病特征 - 包括较少的肝转移，较小的肿瘤负担，以及较高比例的女性 - 倾向于化疗组。此外，随后的nivolumab治疗的高发生率可能有助于化疗组的有利总体生存。

加州大学洛杉矶分校大卫杰芬医学院血液学和肿瘤学副教授爱德华·加龙（Edward B. Garon）写道，说病人的选择不太可能完全解决了生存结果。2他指出，独立研究的结果表明，根据PD-L1表达水平选择晚期非小细胞肺癌患者的PFS显着更长，指定使用彭博拉珠单抗一线治疗作为一线治疗与化疗相比。3

“的PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab之间的差异的试验结果必须反映在任一评价治疗或研究的群体差异，”加龙写道。“这些类似的药物之间功效会有很大差异吗？在许多肿瘤类型中，包括在未选择的患者群中预先治疗的NSCLC，2种药物显示出非常相似的结果。局限于一线治疗NSCLC的功效差异极大地不大。

“ Garon说，这些结果表明研究人员和医生必须注意选择将从PD-L1抑制剂中获益最多的患者。他指出，彭博拉珠单抗与先前治疗PD-L1表达水平至少1％的患者化疗相比优于主要依赖于PD-L1表达水平至少为50％的患者组。

他写道：“由Carbone等进行的试验主要分析评估PD-L1表达水平至少为5％的患者，这在一半的筛查患者中看到。“使用导致纳入更多患者的临界点扩大了研究人群的风险，包括不太可能受益于PD-1抑制的患者。较低的截止点可以解释冲突的结果吗？

不完全是因为，即使在具有至少50％的PD-L1表达水平的患者中，尼莫单抗也不优于化疗。“ ”鉴于这些数据，PD-L1在至少50％的肿瘤细胞中的表达与他认为在不到50％的肿瘤细胞中，应该用新诊断的晚期非小细胞肺癌患者使用与潘博拉单抗功效相关的检测方法来确定，直到前瞻性评估的替代生物标志物显示出相似的预测价值。“Carbone等人提出的肿瘤突变负担的探索性生物标志物是有趣的，但它类似于今天开发的一种算法，预测了上个赛季由Cubs获得的世界系列赛的胜利。虽然有潜力，