癌症新药：蛋白酶体抑制剂为骨髓瘤治疗铺平道路

在多发性骨髓瘤的治疗范例中出现了几种新型药剂。有助于改善患者结局的一类主要药物是蛋白酶体抑制剂。

随着硼替佐米（Velcade）作为组合方案的标准骨架，额外的蛋白酶体抑制剂已被FDA批准，包括卡非司亭（Kyprolis）和ixazomib（Ninlaro）。

莫菲特癌症中心的医学博士肯尼斯·赫恩（Kenneth H. Shain）说：“有很多选择，所以这不是一个问题 - 这真的是一个解决方案。“这是一件很重要的事情：想知道什么是毒品，毒素是什么，看病人穿过谁来让你给他们合适的药物或组合。
 

OncLive：你在这次会议上谈到多发性骨髓瘤。你特别讨论了什么？

Shain：我和我们的同事谈了蛋白酶体抑制剂及其在复发/难治性多发性骨髓瘤中的应用。我基本上提到了静脉内（IV），皮下和口服使用的蛋白酶体抑制剂的谱。   

在2016年ASH年会上，我们看到了皮下使用单克隆抗体达拉珠单抗（Darzalex）的数据。您对骨髓瘤中新治疗皮下给药的看法如何？

对于某些药物，这将是非常重要的。我们已经了解到，特别是蛋白酶体抑制剂，皮下使用改变了我们如何照顾患者 - 不仅是我们的患者获得药物的方式，而且减轻了一些毒性。这是与硼替佐米，它已经开创性，改变了我们提供药物的能力的做法。

这将要花一点时间，也许在第一天的9个小时，所以你必须带一本书 - 一本漫长的书。但是，如果您可以开始皮下给药，它将增加将其传递给患者的能力。

它不会那么简单，因为这将是需要时间的东西。这将需要更多的工作，因为它有很多的数量必须去那里。 有一些绊脚石和障碍，我们必须克服，使一个真正有用的东西给患者。更多的是交付变化，而不是减轻毒性变化，这些将是重要的。

去年，您怎么看过蛋白酶体抑制剂的类别对骨髓瘤领域有影响？

这是一个了不起的变化。硼替佐米是作为IV制剂批准的初始蛋白酶体抑制剂。本身就改变了骨髓瘤治疗的聚宝盆或万神殿。然后，新的IV配方配合卡非咪唑，皮下硼替佐米，现在口服ixazomib。
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这些是我们患者以前从来没有的选择。我们能够以更好的方式控制疾病。我们能够更好的顺序治疗，为我们的患者量身定制治疗。患者“X”可能需要这种治疗方法 - 这样可以让您更有个性化的治疗方法。这在我们的领域是一个了不起的变化，在这个环境中已经很大了。

当决定1蛋白酶体抑制剂与另一种蛋白酶体抑制剂时，您考虑了哪些因素？

您必须使其非常耐用且具体疾病。所以，在某些情况下，您可以选择一种IV制剂，如carfilzomib，但该患者距离诊所需要2个小时。使用口服制剂，[患者]不必一直进来，所以它更可行。那就是口服蛋白酶体抑制剂的ixazomib将会有很大的不同。它允许你选择一个病人对药物的方案。 

有没有任何新兴的蛋白酶体抑制剂通过管道？

绝对。一种称为oprozomib，它是药物carfilzomib的口服版本，或至少由同一家公司制造。这是一个不可逆转的抑制剂，周围也有很多兴奋剂。它已经有一些非常好的数据。它的功效，它需要一些重新设计，使它更容忍一些，我们很高兴看到这些新的配方如何工作。那是一个令人兴奋的事情。在高难治性患者中具有良好的活性。再次，这是一种口服的配方。

然后，有一个第二蛋白酶体抑制剂。这是一个更难的交付，但我们正在了解一个四马来西亚的配方。它也有令人兴奋的数据。它以一种以上的方式抑制蛋白酶体，因此理论上，当患者发展时，能够克服对其他蛋白酶体抑制剂的抵抗力。它是单独观察的，也与其他药物结合使用，数据令人兴奋。在效能方面，我们将不得不在容忍和如何交付方面学到更多的东西; 然而，这绝对是地平线上的东西。

硼替佐米是目前骨髓瘤中其他治疗方法的一个相当普遍的基础。这些其他蛋白酶体抑制剂中的一些可以组合或作为其他方案的骨架进行研究？

我们自己不想毒品。由于硼替佐米与来那度胺（Revlimid）或与[环磷酰胺]或与波马利铵（Pomalyst）-off-标签合用，显然会发生[与其他蛋白酶体抑制剂相同]。Carfilzomib被来那度胺批准，并被地塞米松批准。我经常使用其他药物组合。

依沙唑米特也被来那度胺批准，但可能与其他药物合用较好。今天在多发性骨髓瘤中工作的方式是，你是一种“字母汤”，用于弄清楚如何将这些药物组合在一起合适组合。

然而，蛋白酶体抑制剂作为骨髓瘤治疗组合的真正极好的骨架。再次，自己，或地塞米松，在合适的病人做一个非常合理的事情。 

特别是，你看到这类药物对生活质量有什么影响？ 

当你想到我们在10年或15年前所做的事情，这是非常惊人的。2年至3年的生存[预测]。现在，我们不仅仅有蛋白酶体抑制剂，还有药物和治疗测序。它显着改变了我们的患者如何治疗。这些药物对于大多数个体来说是非常有效的并且通常具有良好的耐受性。

我们正在学习如何以正确的方式给予这些药物，以最大限度地提高患者的生活质量，而不是数据驱动 - 这是轶事。通过控制疾病和事实上这些在功效和耐受性方面得到很好的传递，使患者长时间做得很好。他们可以留在这些控制其疾病的药物上。

你也想到的好事是你有选择。这是同一个目标，  但药物“X”有一点可忍受，所以我们可以继续使用药物“Y”等等。它可以让你退缩。事实上，我们在同一个类别中有多个代理人的事实显然影响到我们控制患者疾病的能力，然后提供更长，更高质量的生活。

你希望社区肿瘤学家从你的演讲中拿走可以应用于临床实践的什么？

我们都需要从蛋白酶体抑制剂的使用中脱颖而出，首先是始终认识到正确的方法，以及可能来自其的毒性，以便您能够对患者进行教育。知道会发生什么的病人会更好地帮助你照顾他们，减少剂量等等。然后，[你想确定]什么药物在合适的时间合作。我们已经批准了组合。

在早期类似复发的环境中，已经有许多药物已经被批准了。其中很多是基于蛋白酶体的抑制剂，[重要的是]认识到您需要从患者身上看到您的患者，并使用您认为最适合的组合 - 因为没有正确或错误的组合，大部分。对于那位患者来说，这是正确的。