特罗凯/厄洛替尼间歇性大剂量治疗

　　EGFR激酶抑制剂治疗可改善EGFR突变肺癌患者的无进展生存期。然而，所有初始反应的患者最终都会获得耐药性并死于肿瘤复发。我们发现，与既定的低剂量相比，厄洛替尼（特罗凯）的间歇性高剂量治疗能更有效地诱导细胞凋亡并显着改善肿瘤缩小。在携带 EGFR 突变异种移植物的小鼠中，间歇性高剂量治疗（每隔一天 200 毫克/公斤）是可以耐受的，延长了无进展生存期，并降低了获得性耐药的频率。间歇性 EGFR 靶向高剂量方案可诱导更深刻和持续的靶标抑制，并可能提供增强的治疗效果。

　　在这里，我们提出了一种通过间歇性高剂量安排厄洛替尼（特罗凯）来提高EGFR突变肺癌异种移植模型治疗效果的策略。这个时间表是可以忍受的，但增强了反应的幅度和持续时间。尽管剂量很高，但疗效是由于厄洛替尼的靶向作用，因为在携带 T790M 抗性突变的细胞中未观察到治疗效果。

　　我们可以证明厄洛替尼（特罗凯）在 200mg/kg 剂量后的血浆峰值水平仅比 30mg/kg 后高两倍，表明吸收饱和。相比之下，AUC 大约高出 6 倍，表明目标抑制的持续时间增加了几倍。因此，我们发现厄洛替尼的脉冲高剂量治疗通过 pEGFR 染色更强和更持久的靶标抑制，并且可以通过18F-FLT-PET在体内显示足够的细胞周期阻滞。

　　因此，在一项长期治疗研究中，间歇性高剂量治疗提高了两个 EGFR 突变异种移植物的无进展生存期。虽然在 HCC827 异种移植物中完全消除了耐药性的出现，但在 PC9 异种移植物中耐药性发生的频率较低并且发生的时间较晚。由于 T790M 耐药突变的出现，后者会随着时间的推移对厄洛替尼产生耐药性；因此，可逆喹唑啉 EGFR 抑制剂在这些肿瘤中的疗效总是有限的。与这些发现一致，我们可以在抗性 PC9 肿瘤中检测到 T790M 突变，但在 HCC827 肿瘤中未检测到。然而，T790M仍在纳摩尔范围内）。

　　在人类接受间歇性高剂量厄洛替尼（特罗凯）治疗的第一项研究中，患者仅出现中度副作用。本研究的疗效有限可能是由于缺乏基于EGFR突变的患者选择。因此，EGFR 突变型肺癌患者可能会受益于具有合理毒性的 EGFR 抑制剂的高剂量治疗。与这一观点一致，Riely 及其同事在最近的一项 II 期研究中表明，化疗前高剂量厄洛替尼脉冲可以延长患者的 OS，而不会增加毒副作用。该试验中的患者也不是根据EGFR突变选择的。因此，EGFR患者- 突变型肺癌可能会从这种间歇性高剂量方案中获得进一步的益处。然而，在这些研究中，没有对接受高剂量厄洛替尼治疗的患者进行药代动力学分析。需要进一步研究以确定高剂量厄洛替尼治疗期间的峰值和 AUC 水平，并评估小鼠中的这些高剂量厄洛替尼水平在人类中是否可以耐受。最后，这些高剂量的厄洛替尼可能会穿透血脑屏障并诱导EGFR突变脑转移灶中的肿瘤缩小，这通常无法通过标准剂量的厄洛替尼治疗。

　　总之，我们提供的证据表明，厄洛替尼（特罗凯）间歇性高剂量治疗EGFR突变肿瘤可以增强肿瘤缩小和延长 PFS，同时限制小鼠异种移植研究中的毒性。这种效应与高谷值和峰值水平有关，这会导致EGFR相关致癌信号的更持久关闭。虽然越来越多地根据肿瘤基因分型为每位患者量身定制治疗，但确定的每日 150 毫克厄洛替尼剂量可能根本不是最佳目标关闭和肿瘤控制的理想时间表。因此，特别是在EGFR突变型肺癌患者中测试这种间歇性高剂量厄洛替尼脉冲的方案值得临床探索。微信扫描下方二维码了解更多：