厄洛替尼(erlotinib)改善非小细胞肺癌异种移植物的光动力治疗

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 的异常表达是许多癌症的共同特征，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌和卵巢癌。虽然 EGFR 目前是治疗这些癌症最喜欢的分子靶点，但用小分子抑制剂即厄洛替尼（erlotinib）或单克隆抗体（即西妥昔单抗）抑制受体并不能提供作为独立治疗的长期治疗益处。有趣的是，我们发现在光动力疗法 (PDT) 中加入厄洛替尼可以改善典型的厄洛替尼耐药 NSCLC 异种移植瘤的治疗反应。当在 H460 人类肿瘤异种移植物的 PDT 前以三剂给药厄洛替尼时，90 天的完全缓解率为 63%，而在单独 PDT 后为 16%。将厄洛替尼添加到 A549 NCSLC 异种移植物的 PDT 时发现了类似的益处。改善的反应伴随着血管关闭的增加，厄洛替尼增加了 PDT 对内皮细胞的体外细胞毒性。厄洛替尼的体内给药增加了光敏剂（苯并卟啉衍生物单酸环 A；BPD）的肿瘤吸收；尽管如此，这种 BPD 水平的升高只是部分解释了厄洛替尼对 PDT 的益处。因此，厄洛替尼预处理增强了 PDT 效应的多种机制，共同导致治疗效果的大幅提高。这些数据表明，即使是对厄洛替尼耐药的肿瘤，在 PDT 前短期给予厄洛替尼也能大大提高治疗的反应性。

　　分子靶向药物与化学疗法或放射疗法的组合正在研究中，特别是在 NSCLC 的治疗中，前提是将这些药物添加到标准疗法中可以提供多方面的治疗方法。与其他疗法类似，将 PDT 与分子靶向相结合也有好处。使用受体靶向抗体和小分子抑制剂抑制 EGFR 可以增加体外 PDT 对肿瘤细胞的细胞毒性，并减少体内 PDT 后的肿瘤负荷。此外，通过将光敏剂整合到抗体（例如西妥昔单抗）包被的纳米颗粒中，或通过将抗体或分子靶向剂（例如厄洛替尼）直接偶联到光敏剂上，分子靶向可用于光敏剂递送。通过这种方式，分子靶向被用来提高 PDT 的选择性并增强其细胞毒性。这些研究，连同我们目前的工作，证明了将 PDT 与分子靶向药物相结合以改善治疗效果的巨大潜力。他们强调需要辨别推动 PDT 反应改善的机制，以实现将信息转化为临床协议的目标。

　　当厄洛替尼（erlotinib）被用作独立治疗时，与对照相比，它完全没有影响肿瘤生长；事实上，两组的失败率相同。相比之下，厄洛替尼（erlotinib）与 PDT 联合使用时，显着改善了 H460 和 A549 肿瘤的治疗结果，并且效果大于单独的 PDT。因此，根据定义，组合效果本质上是协同的。H460 和 A459 细胞都对厄洛替尼具有相对抗性，尽管据报道三周的给药方案会导致体内肿瘤生长延迟。该时间表比我们采用的三剂量 PDT 前时间表更长，这可能解释了厄洛替尼的独立效应。更高剂量时有效性会增加，但 100 mg/kg 是最大耐受剂量，我们发现它与发病率有关。因此，本研究以 50 mg/kg 的厄洛替尼剂量进行，动物耐受良好。

　　厄洛替尼增强肿瘤对 PDT 反应的一种机制似乎是通过增强 PDT 血管效应。许多治疗方案都会导致血管损伤导致 PDT 反应。在 BPD-PDT 中，当以较短的药物光间隔（例如，15 分钟）进行治疗时，会发生急性血管关闭。然而，较长的药物光照间隔与静脉扩张有关，随后在延迟时间点灌注减少。例如，据报道，在 BPD-PDT 后 6 小时肿瘤灌注减少 50%，药物光照间隔为 3 小时。基于灌注标志物的体内成像，我们发现与对照相比，PDT 后 4 小时肿瘤灌注没有减少，18 小时减少约 35%。厄洛替尼预处理增强了血管效应，在 PDT 后 18 小时使灌注减少 65%。厄洛替尼增强 PDT 诱导的血管效应可能是内皮细胞损伤的结果。EGFR抑制可以减少增殖并促进细胞凋亡肿瘤中的内皮细胞。我们发现，与作为单一疗法的 PDT 或 EGFR 抑制相比，厄洛替尼降低了 PDT 后内皮细胞的活力。这些结果表明 EGFR 抑制可以增加 PDT 对内皮细胞的细胞毒性，从而促进 BPD-PDT 的血管损伤作用。因此，我们的发现独特地将肿瘤脉管系统确定为在 PDT 前时间过程中施用厄洛替尼时的重要靶标。

　　还探讨了厄洛替尼（erlotinib）对 PDT 的治疗益处的其他潜在机制。例如，TKI 治疗后肿瘤血流可以改善，这可能有利于氧合和 PDT 反应。然而，在我们的研究中，厄洛替尼并没有改善 H460 肿瘤的氧合，也没有在其他人最近发表的模型中。EGFR 抑制还可以降低肿瘤 VEGF 水平 ，并且一致地，我们发现厄洛替尼预处理可减少 PDT 诱导的 VEGF 急性增加。在 PDT 后使用抗血管生成药物来减少 VEGF 的产生与更好的长期肿瘤反应相关。然而，抗血管生成剂与 PDT 的典型组合包括这些药物的延长、PDT 后给药，而不是本研究中使用的药物的唯一 PDT 前给药。为了告知在 PDT 后早期时间过程中细胞外 VEGF 的减少是否有助于治疗结果，我们采用了贝伐单抗的 PDT 前给药。结果表明，在 PDT 后 18 小时内，贝伐珠单抗降低了肿瘤 VEGF 水平，但对长期 PDT 反应没有益处。由于我们研究中的 PDT 前和药物递送时间短，这些结果与将抗血管生成药物与 PDT 相结合的有利报道并不矛盾。然而，他们确实表明，在 PDT 的即时时间范围内细胞外 VEGF 的减少不能解释厄洛替尼预处理的治疗益处。

　　总之，这些研究独特地研究了厄洛替尼（erlotinib）在临床相关方案中的 PDT 前给药，以将分子靶向添加到术中 PDT。鉴于肿瘤对分子靶向药物耐药的普遍性，在厄洛替尼耐药肿瘤模型中进行了研究。尽管如此，我们发现厄洛替尼的短期 PDT 前给药可显着改善 PDT 结果。造成这种效应的机制有多种，包括厄洛替尼使肿瘤脉管系统对 PDT 敏感，以及厄洛替尼诱导的 BPD 肿瘤积累增加。微信扫描下方二维码了解更多：