目的:卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)是一种罕见的侵袭性年轻女性卵巢癌,普遍由SWI/SNFATPase亚基SMARCA4和SMARCA2缺失引起。对SCCOHT的有效靶向治疗存在巨大需求。
实验设计:为了确定SCCOHT中潜在的治疗漏洞,我们进行了高通量siRNA和药物筛选。互补蛋白质组学方法描绘了被ponatinib抑制的激酶。在两种源自患者的异种移植物(PDX)模型和一种SCCOHT细胞系异种移植物模型中测试了Ponatinib的功效。
结果:受体酪氨酸激酶(RTK)家族富含siRNA筛选命中,其中FGFR和PDGFR是药物和siRNA筛选之间的重叠命中。在SCCOHT细胞系中的多种有效药物类别中,相对于三种SWI/SNF野生型卵巢癌细胞系,RTK抑制剂只是在SCCOHT中具有选择性的两类中的一种。我们进一步确定普纳替尼Ponatinib是最有效的临床批准的RTK抑制剂。显示SMARCA4的重新表达使对ponatinib的抗性增加1.7倍。随后对SCCOHT细胞模型中ponatinib靶标调节的蛋白质组学评估证实了SCCOHT中9种已知ponatinib靶激酶与77种非经典ponatinib靶标的抑制。
结论:在体外和体内临床前模型中,普纳替尼Ponatinib通过抑制多种激酶是SMARCA4突变SCCOHT的有效药物。这种FDA批准的肿瘤药物在SCCOHT中的临床研究是有必要的。详情请扫码咨询:
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