接受达拉非尼Dabrafenib治疗的患者的AE也是可以耐受的

　　这项2期研究证明了dabrafenib单药治疗对BRAFV600突变的NSCLC患者的抗肿瘤活性。我们报告了78例既往接受过治疗的转移性BRAF达拉非尼单药治疗的确认ORR为33%，DCR为58%V600突变的NSCLC。中位PFS和DOR分别为5·5和9·6个月。反应持久且起效快，在第6周的第一次基线后评估时最初观察到73%的反应。独立审查临床活动数据的结果与研究者评估的反应一致。这些先前接受过1到3线治疗的患者的初步生存数据显示，中位OS为12·7个月。到目前为止，晚期NSCLC患者的靶向治疗选择是有限的，除了携带EGFR基因激活突变或ALK重排的癌症患者亚组。　　

　　BRAF抑制剂在转移性BRAF中的抗肿瘤活性V600E突变型肺癌主要在孤立的临床病例、一个35名患者的回顾性病例系列和19名患者的篮子试验中报道。在最近报道的2期篮式研究中，一组19名BRAFV600突变型NSCLC患者接受BRAF抑制剂威罗菲尼治疗的ORR为42%，中位PFS为7·3个月，与临床活性相似在一个更大的队列中观察到。目前的结果也优于在BRAFV600E转移性黑色素瘤中观察到的结果（中位PFS和DOR分别为5·1和5·5个月）。但是，应谨慎解释交叉试验比较。该BRAFV600E突变激酶被认为是不同癌症的有希望的治疗靶点，靶向突变激酶是恶性BRAFV600突变黑色素瘤的标准方法。　

　　尽管应该谨慎看待试验之间的比较，但在当前的研究中，与之前在未选择患者中使用的治疗相比，达拉非尼表现出临床明显的抗肿瘤活性，同时增加了缓解率并延长了PFS和OS（10%的缓解率，2至3个月的PFS和EGFR和ALK野生型肿瘤患者接受多西他赛和EGFR-TKI治疗的OS为7至10.5个月）。与已批准的二线和三线NSCLC疗法相比，接受达拉非尼治疗的患者的AE也是可以耐受的。35名接受达拉非尼治疗的患者(42%)出现严重不良事件，而接受多西他赛治疗的患者中有42%出现严重不良事件，厄洛替尼组为37%。　　

　　因此，提高的反应率、更长的PFS和有希望的生存期以及可接受的毒性使其成为BRAFV600ENSCLC患者的合理治疗选择。然而，与其他靶向治疗在癌基因驱动的NSCLC中观察到的>50%的反应率相比，使用达拉非尼治疗的BRAFV600E突变患者的反应率确实较低，包括对EGFR-TKI患者的反应。EGFR激活突变28、29以及ALK重排患者对ALK抑制剂的反应。　　

　　本研究中的AE很常见，但通常不严重或危及生命。在接受dabrafenib治疗期间，一名使用Xa因子抑制剂的患者死于颅内出血，研究者认为这与dabrafenib治疗有关。尽管一些患者需要中断或减少剂量，但大多数患者接受了预期的每日剂量治疗。AE主要与皮肤有关（角化过度、皮肤乳头状瘤、皮肤干燥）；其他常见的AE包括发热、虚弱、食欲下降、恶心、咳嗽、疲劳和脱发。与其他BRAF抑制剂一样，Dabrafenib与皮肤SCC(12%)或角化棘皮瘤(8%)的发展相关，这与在黑色素瘤治疗中观察到的相似。　　

　　病变通常出现在治疗的前几个月，通过简单切除有效治疗，无需停用达拉非尼。没有收集关于SCC和KA的进一步前瞻性信息，因为协议要求机构根据机构（非协议规定）实践手术切除它们。除了虚弱、食欲下降、皮肤干燥和咳嗽的发生率（在本研究中更高）之外，AE曲线似乎与黑色素瘤研究中的相似。　　

　　需要对基因突变进行更系统的分析以确保患者在NSCLC中接受最合适的治疗已被广泛接受，但这对于罕见的基因组变化（小于1-2%）仍然是一个挑战。鉴于BRAFV600E在NSCLC中的使用频率较低(1·5%)，在本研究中对大量NSCLC患者进行分子预筛选的能力至关重要。有研究表明，BRAF-mutated黑素瘤怀有的情况下>80％的V600E突变在对比BRAF-mutated这在仅约50％的病例中怀有V600E突变的NSCLC。作为BRAF在大多数分子平台中，黑色素瘤筛查是广泛可用的，本地测试应该实时可用，并且在大多数肿瘤学环境中应该是可重复的。　　

　　本研究中报告的患者的临床特征证明了筛查所有患者的致癌驱动因素的重要性，而不是仅通过使用临床特征（非吸烟女性）进行多重基因组测试来选择他们。与EGFR突变和ALK患者相比，以前和现在吸烟者中BRAF突变的频率是惊人的重排，其中从不吸烟者更常见，但这些改变几乎只存在于腺癌中。根据临床病理特征（腺癌组织学除外）选择患者可能仅限于BRAFV600ENSCLC亚组，这表明分子遗传学鉴定对于指导患者选择至关重要，应包括有吸烟史的患者。　　

　　总之，据我们所知，这项研究是首次针对BRAFV600E突变型NSCLC的BRAF抑制试验。达拉非尼在大量患者中诱导了持久的临床反应，并且具有可接受的安全性。该研究定义了一个新的转移性NSCLC分子亚组，其中达拉非尼显示出显着的抗肿瘤活性。这些结果强调了在晚期NSCLC患者中筛查BRAF基因改变的重要性，特别是在EGFR和ALK阴性患者中。当前研究的潜在局限性是仅包括BRAFV600E突变患者，因此无法分析其他BRAF中的达拉非尼活性-突变型和野生型NSCLC以及在进展时缺乏系统性肿瘤活检来评估对BRAF抑制的抗性机制。　　

　　与靶向治疗相比，BRAF抑制剂治疗的另一个潜在限制是在EGFR或ALK重排突变的患者中反应率较低。然而，如黑色素瘤研究中所观察到的，与单独的BRAF抑制相比，预先抑制MEK和突变BRAF激酶可能是获得更多和更持久反应的策略。本研究中另外两个队列涉及达拉非尼Dabrafenib和曲美替尼的组合正在进行中。第一个联合队列招募了转移性二至四线患者BRAFV600E突变型NSCLC，和第二个队列正在招募一线患者。详情请扫码咨询：