乐伐替尼Lenvatinib加派姆单抗的疗效反馈

　　晚期子宫内膜癌预后较差；子宫内膜癌的发病率和疾病相关死亡率每年都在持续增加，这表明迫切需要改进这种恶性肿瘤的治疗方法。　　

　　近84%的复发性子宫内膜癌患者患有MSS或微卫星不确定肿瘤。尽管帕博利珠单抗对MSI-H疾病有效（客观反应，28/49[57.1%]患者），它似乎对MSS疾病效果较差（最佳反应是PR，2/18患者）。同样，在先前治疗过的晚期/复发性子宫内膜癌中，与MSS肿瘤患者相比，研究性PD-1单克隆抗体dostarlimab（以前的TSR-042）对MSI-H肿瘤患者具有更大的疗效（ORR，[确认和未经确认的反应]50.0%和19.1%）。使用其他研究性PD-L1单克隆抗体观察到的ORR在既往治疗过的子宫内膜癌中也有类似趋势（avelumab：27%，dMMR肿瘤患者；6%，pMMR肿瘤患者；durvalumab：43%，dMMR肿瘤患者；3%，患有pMMR肿瘤的患者）。此外，抗血管生成和抗微管药物治疗复发性/晚期子宫内膜癌的疗效有限（ORR，14%-16%；中位PFS，3.4-4.2个月）。　　

　　我们的研究也有类似的结果（ORRWK24，38.0％;ORR，38.9％;中位PFS，7.4个月的患者以前治疗子宫内膜癌），以lenvatinib加pembrolizumab在子宫内膜癌的近期公布的中期分析（ORRWK24，39.6％;ORR，39.6%；中位PFS，7.4个月），但随访时间更长；因此，这表明乐伐替尼加帕博利珠单抗的组合与先前报道的类似人群中的疗法相比具有更好的疗效。重要的是，无论使用何种肿瘤反应标准，以及是否由研究者或IIR评估，我们研究中的肿瘤反应都是相似的。　　

　　Lenvatinib加pembrolizumab也表现出强大的反应深度；84%具有可评估肿瘤评估的患者的肿瘤病变（任何大小）比基线减少，30%的最大减少≥50%。更引人注目的是，难治性MSS疾病患者的ORR为37.2%。尽管乐伐替尼加派姆单抗在晚期子宫内膜癌中令人鼓舞的疗效的机制基础需要进一步研究，但实验模型表明乐伐替尼通过减少抑制性肿瘤相关巨噬细胞群来调节癌症免疫，这可能使pembrolizumab重新激活的T细胞具有增强的抗肿瘤活性。　　

　　乐伐替尼加派姆单抗的安全性与之前报道的每种单一疗法的安全性基本相似（乐伐替尼，24毫克/天；派姆单抗，10毫克/千克，每2或3周一次）。尽管在我们的研究中发生甲状腺功能减退症的患者比例高于先前关于任何一种单药治疗的报告（分别为48%[治疗相关，43%]v≤37%），仅发生1次3级甲状腺功能减退症。总体而言，3/4级治疗相关的不良率是我们研究lenvatinib加pembrolizumab的子宫内膜癌（67％的中期分析类似的v分别为68％，）。在整个研究中及时识别治疗相关AE及其管理，并通过中断和减少剂量可能促进了治疗的继续，因为只有17.7%的患者因治疗相关AE而停止研究治疗。平均而言，患者接受了11次pembrolizumab治疗，只有4名患者达到了最大允许剂量数（n=3,35次治疗；n=1,36次治疗。　　

　　这项研究受到其非随机性质的限制。此外，应谨慎看待有关PD-L1状态的探索性分析，因为PD-L1阳性的临界值不是确定的，并且不知道PD-L1状态是否是子宫内膜癌的阳性预后指标。其他限制包括缺乏生活质量分析以及缺乏生物标志物评估来表征易受检查点抑制剂影响的患者（即肿瘤突变负荷和突变相关的新抗原）；然而，生物标志物分析是有计划的。应该注意的是，尽管该试验可能被认为是小规模的，但其规模（关键疗效分析，n=108；总体人群，n=124）与导致批准派姆单抗用于MSI患者的试验的总体规模相当-H癌症（n=149）。　　

　　总体而言，这项研究的结果令人鼓舞，并在晚期子宫内膜癌患者中显示出令人信服的疗效和可接受的安全性。作为这项研究的结果，乐伐替尼加派姆单抗获得加速批准，用于治疗非MSI-H或dMMR、既往全身治疗后疾病进展、不适合进行根治性手术或辐射。此外，乐伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌的两项III期试验目前正在进行中。详情请扫码咨询：