达拉非尼dabrafenib的安全性

　　dabrafenib的临床试验开始于2009年的I期临床试验的初步结果，2010年提出的66，67，最终结果报告于2012年54这个试验包括实体瘤患者和东部肿瘤协作组（ECOG）性能状态0或1。初始纳入标准不要求存在BRAF突变，但由于三名BRAFwt患者缺乏活动，因此在升级阶段的早期强制要求肿瘤。该研究的主要目的是确定达拉非尼的安全性、耐受性和推荐的2期剂量(RP2D)。次要目标是确定药代动力学和药效学特征以及肿瘤反应。该试验从每天12mg的剂量滴定开始，直到确定RP2D为每天两次150mg(BID)。确定剂量后，增加了三个扩展队列：（1）转移性黑色素瘤患者，（2）无症状的未治疗脑转移瘤（≥3mm），以及（3）非黑色素瘤实体瘤患者。　　

　　在参与研究的156名黑色素瘤患者中，3名是BRAFwt，131名是BRAFV600E，18名是BRAFV600K，2名是BRAFK601E，1名是BRAFV600_K601E，1名是未表征的BRAF突变。最常见的2级或更高的毒性是cuSCC或角化棘皮瘤(KA)(11%)、疲劳(8%)和发热(6%)。掌跖角化过度和光化性角化很常见（分别为26%和10%），但症状较轻。7%的患者发生了剂量减少，76%的患者没有出现严重程度高于2级的药物相关不良事件。剂量高达300mgBID时未达到MTD；然而，少数患者在300mgBID（10名患者中的2名）和200mgBID（20名患者中的3名）时出现了剂量限制效应。选择150mgBID的RP2D，因为服用200mgBID的患者显示药物暴露（曲线下面积）的增加最小，而具有RECIST反应的患者比例没有增加，68通过正电子发射断层扫描或MAPK抑制（通过活检中的磷酸化ERK表达测量）评估的代谢反应以及一些剂量限制事件的发展。　　

　　在接受RP2D治疗的36名BRAFV600黑色素瘤患者中，25名(69%)有完全或部分反应，18名(50%)有确认反应。在27名BRAFV600E黑色素瘤患者中，21名(78%)有完全或部分反应，15名(56%)有确认反应。在接受任何剂量达拉非尼治疗的18名BRAFV600K患者中，有7名(39%)出现反应，这些反应在4名(22%)患者中得到证实。BRAFV600E和BRAFV600K患者的中位PFS相似（约5.5个月）。10名BRAFV600患者中有9名(90%)黑色素瘤和先前未经治疗的脑转移瘤的脑瘤体积缩小，四名患者(40%)获得完全缓解。在具有BRAFK601E或BRAFV600_K601E突变的患者中未观察到反应。　　

　　在BRAFV600E非黑色素瘤肿瘤中也观察到了反应，包括甲状腺乳头状癌（n=9）和非小细胞肺癌（n=1）。在胃肠道间质瘤（n=1）和卵巢癌（n=1）中观察到稳定的疾病。在具有已知BRAF状态的9名BRAFV600E结直肠癌患者中，1名(11%)有部分反应，7名(78%)病情稳定。　　

　　总之，I期研究表明dabrafenib达拉非尼是安全且可耐受的，表明dabrafenib在BRAFV600E和BRAFV600K黑色素瘤中显示出活性，并表明dabrafenib是第一种对大脑黑色素瘤转移显示活性的药物。详情请扫码咨询：