多吉美/索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

　　多吉美/索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身疗法。早期 HCC 切除/局部消融的生存获益受到 70% 的 5 年复发率的影响。将索拉非尼与安慰剂作为辅助治疗进行比较的 STORM 3 期试验未达到提高无复发生存率 (RFS) 的主要终点。生物标志物伴随研究 BIOSTORM 旨在定义索拉非尼预防复发的预测因素和具有 B 级证据的预后因素。

　　设计

　　收集了 STORM 试验中随机接受索拉非尼 (83) 或安慰剂 (105) 的 188 名患者的肿瘤组织。分析包括基因表达谱、靶向外显子组测序（19 个已知的肿瘤驱动因子）、免疫组织化学（pERK、pVEGFR2、Ki67）、荧光原位杂交 (VEGFA) 和免疫组化。在索拉非尼治疗的患者中产生了捕获改善的 RFS 的基因特征。所有 70 个 RFS 事件都是复发，因此复发时间等于 RFS。使用 Cox 回归模型和交互测试评估预测和预后价值。

　　结果

　　BIOSTORM 概括了 STORM 的临床病理特征。所测试的生物标志物（与血管生成和增殖相关）或先前提出的基因特征或突变均未预测索拉非尼的获益或复发。新生成的 146 个基因特征识别了 30% 的患者在 RFS 方面获得了索拉非尼的益处（相互作用的 p = 0.04）。这些索拉非尼 RFS 应答者显着富含 CD4+T、B 和溶细胞性自然杀伤细胞，并且缺乏激活的适应性免疫成分。肝细胞 pERK（HR=2.41；p=0.012）和微血管侵犯（HR=2.09；p=0.017）是独立的预后因素。

　　结论

　　在 BIOSTORM 中，只有肝细胞 pERK 和微血管浸润可预测较差的 RFS。没有突变、基因扩增或先前提出的基因特征预测索拉非尼获益。新生成的与多吉美/索拉非尼 RFS 改进相关的多基因特征值得进一步验证。

　　多吉美/索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的成功及其在晚期 HCC 中已证实的疗效提供了测试该化合物作为辅助治疗以预防切除或局部消融后复发的基本原理。3 期试验未达到比较索拉非尼与安慰剂在 RFS 中的主要优势终点。在此处介绍的伴随 BIOSTORM 研究中，我们探索了预测索拉非尼预防 HCC 复发功效的生物标志物以及预后标志物。所测试的增殖或血管生成生物标志物，以及报告的预后基因特征或驱动基因中鉴定的突变都与索拉非尼组 RFS 的改善无关。所测试的生物标志物均未预测索拉非尼 RFS，这一事实强调了与该药物相关的作用机制的复杂性。我们生成了一个 146 个基因的特征，能够识别 30% 可能从索拉非尼预防复发方面受益的患者。此外，我们进一步证实了 pERK 和微血管浸润作为早期 HCC 复发的两个独立预测因子的作用。先前报道的来自肿瘤和邻近组织的基因特征旨在预测生存或复发不能预测当前研究中的 RFS。

　　迄今为止，已有超过 20 种预测性生物标志物进入临床实践（例如，Her-2/neu 表达作为曲妥珠单抗反应的生物标志物；KRAS 突变用于对西妥昔单抗或帕尼单抗耐药）。对于索拉非尼，尚未确定有效的生物标志物。SHARP 试验的一项伴随研究描述了可溶性 c-Kit 和 HGF 的血浆浓度显示出预测索拉非尼反应的非显着趋势。几项研究提出 pERK，即索拉非尼在体外和实体瘤中抑制的 RAS/MAPK 通路激活的代表，作为与索拉非尼治疗后结果相关的候选生物标志物，尽管结果相互矛盾。缺乏经验证的 pERK 免疫染色评分系统，以及检测方法、队列和终点的差异可能导致这些不一致。另一方面，考虑到索拉非尼抑制 pVEGFR2，VEGF 相关生物标志物已被提议作为对索拉非尼反应的潜在预测因子。在这个意义上，VEGFA 扩增被报告为肝切除术后接受索拉非尼治疗的患者预防复发的预测因素。然而，所有上述声称 pERK 或 VEGF 相关分子具有预测价值的研究都在回顾性非随机研究的背景下进行了测试。

　　总体而言，我们的生物标志物 BIOSTORM 研究 确定多吉美/索拉非尼反应对先前报告的分子生物标志物缺乏预测价值，产生了一个预测性 146 基因特征来区分患者，其中索拉非尼可预防切除后复发，建立 pERK 和微血管侵犯作为独立的预后工具来识别早期 HCC 肿瘤切除的患者的复发，并且没有验证先前报告的与复发相关的特征。对于任何这些生物标志物用作多吉美/索拉非尼预防复发疗效的替代物，需要使用独立队列并由独立调查人员进行验证研究。微信扫描下方二维码了解更多：