来那度胺Lenalidomide和mTOR抑制剂组合的细胞毒性改善

　　mTOR抑制剂是乳腺癌、肾癌和胰腺癌的成熟治疗选择。然而，这些药物记录的疗效通常不大，因此必须寻找其他策略来进一步提高有限的单药临床疗效。基于临床前数据显示来那度胺和mTOR抑制剂组合的细胞毒性改善，我们进行了这项研究，以确定晚期实体瘤患者的安全性。　　

　　我们发现，与骨髓瘤患者的经验相比，该组合在最大剂量下是安全且耐受性良好的，其中既定的RP2D分别在15和5毫克来那度胺和依维莫司时较低。同样，来那度胺和替西罗莫司在RP2D时需要将替西罗莫司的剂量减少至15mg。在我们的研究中，两种药物在最高单药剂量下的成功组合可能反映了不同的患者特征，即与血液系统恶性肿瘤相比，实体瘤患者更有可能保留骨髓储备。　　

　　依维莫司和来那度胺的组合未能显示出比依维莫司历史疗效显着改善的RCC，中位TTF为2.1个月。然而，令人惊讶的是，与在这种罕见肿瘤中使用其他靶向药物的历史经验相比，腺样囊性癌具有3个客观反应和5.5个月的中位TTF的疗效信号。　　

　　同样，一小群五名甲状腺癌患者实现了令人印象深刻的中位TTF为17.1个月，这与之前甲状腺癌试验中单药依维莫司10个月的中位PFS相比是有利的。我们最初的目的是在RCC中研究这种组合，作为提高来那度胺和依维莫司作为单一药物的适度疗效的策略。在剂量递增阶段，腺样囊性癌患者的惊人疗效信号导致方案修改，以允许将腺样囊性癌患者纳入扩展队列。　　

　　依维莫司和来那度胺均可调节免疫效应细胞，因此我们对细胞和细胞因子免疫介质的变化进行了PD分析，以阐明免疫调节对方案抗肿瘤功效的潜在作用。正如之前对这些药物的研究报告的那样，我们没有观察到基线和治疗样本之间或按剂量组对大多数淋巴细胞亚群的调节有任何显着差异。鉴于免疫细胞调节的时间范围较短，为1-2周，我们怀疑基线和重复样本之间4周的长间隔可能是部分原因。此外，依维莫司对淋巴细胞增殖的抑制作用可能减弱了来那度胺诱导的淋巴细胞和NK细胞的任何增殖爆发。　　

　　尽管如此，当将获得临床获益（SD或PR）的患者与对PD反应最佳的患者进行比较时，外周血中免疫效应细胞的特定亚群[基线活化CD8(+)T细胞，改变在B细胞和活化的NK细胞中]。激活的NK细胞与临床获益之间的相关性重复了临床前工作，该工作显示了激活的NK细胞在来那度胺诱导细胞凋亡中的关键作用。　　

　　此外，白介素家族成员（IL2、IL17A和IL21）、TRAIL和PDGFB以及与临床益处的相关性有显着调节。虽然这些观察结果不是决定性的，但肿瘤允许的IL17以及刺激T细胞增殖的其他细胞因子(IL2/IL21)的调节支持基于免疫的机制对该方案的临床疗效的显着贡献。　　

　　总之，依维莫司和来那度胺Lenalidomide的组合在晚期实体恶性肿瘤患者中是安全且可耐受的。该方案在腺样囊性癌和甲状腺癌患者中显示出有希望的疗效信号，值得在更大的研究中进一步评估。详情请扫码咨询：