奥希替尼9291序贯PD-1阻断剂治疗安全吗

　　在表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，并发程序性死亡配体 1 (PD-(L)1) 加奥希替尼与严重的免疫相关不良事件 (irAE) 相关。现在 PD-(L)1 抑制剂通常用作辅助治疗和一线治疗，序贯 PD-(L)1 抑制剂随后使用奥希替尼9291可能会变得更加频繁，并具有无法预见的严重毒性。

　　方法

　　我们确定了接受 PD-(L)1 阻断剂和 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的EGFR突变 NSCLC患者，无论药物或给药顺序如何（总共n= 126）。审查患者记录以确定严重（NCI-CTCAE v5.0 3-4 级）毒性。

　　结果

　　15% [41 名中的 6 名，95% 置信区间 (CI) 7% 至 29%] 接受序贯 PD-(L)1 阻断治疗，随后接受奥希替尼治疗的所有患者发生了严重的 irAE。严重 irAE 在先前 PD-(L)1 阻断剂的 3 个月内开始使用奥希替尼的患者中最常见（21 个中的 5 个，24%，95% CI 10% 至 45%），而 >3-12 个月（1 8, 13%, 95% CI 0% 至 50%），> 12 个月（0 of 12, 0%, 95% CI 0% 至 28%）。相比之下，在接受奥希替尼9291继以 PD-(L)1（29 个中的 0 个，95% CI 0% 至 14%）或 PD-(L)1 继以其他 EGFR-TKI（阿法替尼）治疗的患者中未发现严重的 irAE或厄洛替尼，27 个中的 0 个，95% CI 0% 至 15%）。IrAE 发生在奥希替尼后 20 天（范围 14-167 天）的中位发病时间。所有 irAE 患者都需要使用类固醇，大多数患者需要住院治疗。

　　结论

　　PD-(L)1 阻断继之以奥希替尼9291与严重的 irAE 相关，并且在最近接受 PD-(L)1 阻断的患者中最为常见。当奥希替尼在 PD-(L)1 阻断之前或当 PD-(L)1 之后是其他 EGFR-TKI 时，没有观察到 irAE。这种关联似乎是奥希替尼特有的，因为在使用其他 EGFR-TKI 时没有发生严重的 irAE。

　　我们发现连续使用 PD-(L)1 阻断剂和奥希替尼9291与严重的 irAE（肺炎和结肠炎）相关。重要的是，这似乎是奥希替尼和 PD-1 阻断剂之间的药物特异性相互作用，而不是类别特异性相互作用，导致所见的严重 irAE。毒性似乎与最后一剂 PD-(L)1 阻断剂在时间上相关，通常在开始使用奥希替尼后数周内出现。需要意识到这种潜在的相互作用，以最大限度地减少无意中的毒性，并确定为晚期肺癌患者优化选择和排序可用疗法的策略。

　　随着新诊断 NSCLC 患者的治疗选择范围越来越广，一线治疗的最佳方法以及如何整合常规分子检测需要深思熟虑。如果在初次就诊时无法立即获得肿瘤学家的分子结果，在等待结果的同时开始 PD-(L)1 阻滞剂（联合或不联合化疗）可能很诱人，如果在转移性疾病患者中发现了EGFR突变。在局部晚期、不可切除的 III 期疾病中，所有 NSCLC 患者都可以接受 durvalumab 作为标准做法，而不管EGFR地位。这些方法可能对未来在EGFR突变 NSCLC患者中使用奥希替尼9291的安全性产生重要影响。如果随后开具奥希替尼处方，应密切监测患者的 irAE，特别是如果自上次 PD-L1 阻断以来的间隔时间小于 3 个月。

　　我们的经验与之前关于 PD-(L)1 抑制剂和 EGFR-TKIs 联合的报道一致。以摘要形式报告，TATTON（同时使用 durvalumab 加奥希替尼）显示，接受该组合治疗的患者中分别有 38% (13/34) 和 15% (5/34) 出现任何级别和 3-4 级间质性肺病。这种严重 irAE 的发生率反映了我们发现的发生率。正如在肺癌患者中常见的那样，我们的报告中还有其他不确定的肺部事件无法明确判定为 irAE，因此严重 irAE 的实际发生率可能高于此处报告的。在任何情况下，发生率都远高于先前使用奥希替尼 (4% ) 或 PD-(L)1 抑制剂 (3%）单独，因此在该研究和其他类似研究中停止了注册。我们报告中描述的毒性表明，不仅需要谨慎使用 PD-(L)1 阻滞剂和奥希替尼9291进行同步治疗。此外，需要意识到毒性不仅限于肺炎，还可能影响其他器官。

　　我们的报告强调在选择 NSCLC 患者的初始治疗时需要深思熟虑。我们建议在最近接受 PD(L)-1 阻断剂治疗的患者中考虑使用奥希替尼9291时要谨慎。提供者应该意识到这种临床环境中 irAE 的频率很高，这不仅限于肺炎。这些毒性似乎在奥希替尼开始后迅速出现，需要立即识别以进行适当治疗。如果在短时间内从 PD-(L)1 抑制到 EGFR-TKI 治疗的顺序，应密切监测患者，厄洛替尼的使用可能是一个潜在的替代方案。测试抗 PD-(L)1 抗体的受体占有率可能有助于确定何时启动 EGFR-TKI 可能是安全的。微信扫描下方二维码了解更多：