帕唑帕尼Votrient诱导的QT间期延长

　　QT间期延长已与若干多靶向的TKI，如舒尼替尼，凡德他尼和尼罗替尼相关的。在临床研究中，2%(11/558)接受帕唑帕尼的患者出现QT间期延长。在单药治疗研究中，接受帕唑帕尼治疗的患者中不到1%(2/977)的人报告尖端扭转型室性心动过速。在一项随机临床试验中，接受帕唑帕尼治疗的290名患者中有3名的基线后QTc间期值在500到549毫秒之间。接受安慰剂的患者均未出现基线后QTc间期值大于或等于500毫秒。尽管有这些发现，French等人已经进行了一系列详细的实验，检查舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼对啮齿动物在多巴酚丁胺刺激下的潜在心脏毒性，并在12小时监测下未发现径向和圆周应变的生化、线粒体、心率、心电图或超声心动图变化。然而，在最近一项评估重复口服帕唑帕尼对实体瘤患者心脏传导影响的临床研究中，帕唑帕尼给药超过8天达到了超治疗浓度，这导致心率的浓度依赖性降低和浓度-QTc间期的独立延长。　　

　　β受体阻滞剂药物治疗被认为是LQTS的一线预防性治疗。根据目前的指南，临床诊断为LQTS的患者有I类β受体阻滞剂治疗指征。不同的β受体阻滞剂在预防LQTS患者的心脏事件方面具有相似的效果。在另一项研究中，作者表明用地尔硫卓和普萘洛尔预处理可减少肾上腺素诱导的QTc间期延长。在一项动物研究中，作者提出了钙通道阻滞剂对心力衰竭和LQTS的有益作用。此外，致心律失常和QT间期延长已经主要与IA类，IC，和III类抗心律不齐剂表现出。由于上述原因，我们在研究中选择了美托洛尔和地尔硫卓。　　

　　在本研究中，我们在实验大鼠模型中评估了帕唑帕尼诱导的QT间期延长。首先，我们证明了单独用帕唑帕尼治疗的大鼠的QTc间期延长。给药后3小时，腹腔内注射帕唑帕尼和生理盐水的对照组大鼠显示QTc间期延长，从而支持先前显示TKI与ECG异常相关的研究。其次，本研究表明，帕唑帕尼的QT延长作用可以被某些药物逆转。与对照组-PZP+SP组相比，PZP+美托洛尔和PZP+地尔硫卓组未显示QTc间期延长。另一方面，两组的QTc间期均明显短于对照组，而PZP+美托洛尔和PZP+地尔硫卓组的结果相似。根据研究结果，美托洛尔和地尔硫卓均被认为可有效预防帕唑帕尼的QT延长效应。　　

　　癌症患者通常需要使用延长QT的TKI进行治疗。必须权衡治疗风险与收益。治疗必须从停药开始。应评估潜在的风险因素，必须停止可能的沉淀药物的给药，并且必须在开始用药前纠正可逆的情况，例如代谢异常。应避免同时使用多种延长QT间期的药物。应告知患者致心律失常风险。对于有QT间期延长病史的高危患者、服用抗心律失常药的患者或患有相关先前疾病（如心动过缓和电解质紊乱）的个体，定期进行心电图监测和密切随访对于早期发现和治疗至关重要。　　

　　我们的研究显示了一些局限性。首先，这是对大鼠的实验研究。这些实验结果是否也与临床环境中的人类相关并具有治疗意义的问题需要进一步研究。其次，在我们的研究中，没有进行心室稳定性测试。由于这一限制，我们的结果无法评估药物对致心律失常的潜在预防作用。因此，需要对心室稳定性的特定模型进行不同的研究，以推荐这些药物用于预防性使用。　

　　需要更好地了解帕唑帕尼的潜在心脏副作用并识别高危患者，以减少该药物的心脏毒性。在本研究中，评估了美托洛尔和地尔硫卓对帕唑帕尼诱导的QT间期延长的预防作用。　　

　　总之，美托洛尔和地尔硫卓均显着缩短了帕唑帕尼诱导的QT间期延长。尽管美托洛尔和地尔硫卓可防止QT间期延长，但包括不同模型心室稳定性试验在内的长期研究可为接受帕唑帕尼Votrient治疗的高危患者预防性使用这些药物提供证据。详情请扫码咨询：