他拉唑帕尼/他拉唑帕利的放射增敏作用

　　尽管胶质母细胞瘤的治疗不断改进，但仍有很高比例的患者发生肿瘤复发和治疗耐药。这种放射抗性的一个潜在原因可能是胶质母细胞瘤癌症干细胞 (GSC) 的存在，其具有高 DNA 修复能力。PARP 蛋白通过检测受损 DNA 的存在，然后激活促进适当细胞反应的信号通路，发挥重要的细胞作用。因此，PARP 抑制剂 (PARPi) 最近已成为潜在的放射增敏剂。在这项研究中，我们研究了他拉唑帕尼（他拉唑帕利）与两种 GSC 细胞系中低和高线性能量转移 (LET) 照射相关的临床前疗效。对每种条件评估 GSC 分数的减少、对细胞增殖的影响和细胞周期停滞。将所有组合与参考方案进行比较：光子照射与替莫唑胺组合。PARPi 结合光子束和更多碳束照射的使用大大降低了 GBM 细胞系的 GSC 频率体外。此外，talazoparib 联合辐射诱导显着且延长的 G2/M 阻滞，并减少增殖。这些结果表明他拉唑帕尼（他拉唑帕利）是一种新的候选药物，可影响抗辐射 GSC 的放射增敏作用，并且其与高 LET 辐射的组合很有前景。

　　在本研究中，我们已经证明用他拉唑帕尼（他拉唑帕利）抑制 PARP 是一种使 GBM 细胞，特别是干细胞群放射增敏的有效方法，干细胞群以其放射抗性而闻名，并且是大多数复发的起源。测试了两种照射方式：经典光子照射和创新碳离子照射。据我们所知，还没有其他已发表的研究评估了他拉唑帕利作为放射增敏剂的作用。很少有 I 期和体内/体外研究检查了他拉唑帕尼（他拉唑帕利）联合化疗（单独使用卡铂或替莫唑胺）。

　　根据我们的结果，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）似乎是比 AG14361 或 olaparib 更好的放射增敏剂，后者的使用浓度要高得多。事实上，无论细胞系和照射方式如何，talazoparib 总是比任何其他 PARPi 治疗更广泛地降低 GSC 分数。这种更高的功效可以通过与 PARP1-DNA 复合物保持结合的特定能力来解释，从而在复制叉进行时增加 DSB 速率。然而，现在人们普遍认为，放射诱导的细胞死亡与未修复的 DNA DSB 的发生率有关。事实上，已经表明，暴露于 PARPi 和辐照的 GSC 活力降低可能是由于未修复的双链断裂增加。Venere 和同事评估了 GSC 中辐射诱导的 DNA 损伤的修复。用奥拉帕尼预处理或未处理的 GSC 进行辐照，并通过对 γ-H2AX 病灶进行评分来监测 DNA 损伤水平。根据γH2AX 信号的损失评估，经辐照的 GSC 在 IR 后 24 小时内修复受损的 DNA，而在暴露于奥拉帕尼和辐照的 GCS 中，DNA 损伤修复被延迟。DNA 修复动力学受到损害，导致 DNA 断裂的持续形成，因为未修复的 ROS 诱导的损伤可以转化为双链断裂。艾哈迈德等人还表明 PARPi 显着损害了 GSC 富集细胞群中辐射诱导的 DSB 的修复，如辐照后 24 小时未解析的 γ-H2AX 病灶数量显着增加所证明。

　　此外，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）比 olaparib 或 AG14361具有更大的抗 PARP3 活性，这也可以部分解释其更高的功效。此外，PARP3 抑制改变信号和 DSB 修复并促进诱变替代非同源末端连接而不是同源重组。最近，Day等人。提出了一个模型，其中 PARP3 抑制 G 四链体 (G4) DNA 以响应 DNA 损伤。因此，如果 PARP3 被抑制，G4 DNA 可能会积累，从而使通过同源重组进行准确的 DNA 修复变得更加困难。因此，PARP3 的抑制可能会导致对放疗的超敏反应，产生大量的 DSB；这也有助于解释为什么 talazoparib 比测试的其他 PARPis 更有效。

　　这些有希望的结果使临床医生有理由希望采用有效的策略来治疗胶质母细胞瘤并提高治疗率。事实上，PARPi 对增殖细胞的选择性活性与碳离子束的弹力特性和更高的相对生物效应相结合，可以通过降低毒性，特别是神经认知毒性，同时增加递送到临床靶区的生物剂量来改善治疗。

　　总之，我们已经表明 PARPis——尤其是他拉唑帕尼（他拉唑帕利）——可能被认为是抗辐射 GSC 的新放射增敏剂，并且它们与高 LET 粒子疗法的结合非常有前景。PARPis 与碳束照射相结合的使用大大降低了体外GBM 细胞系的 GSC 频率。与 Stupp 组合相比，几乎所有的 PARPis 与辐射相结合都导致了较低的 GSC 频率。在体内模型的背景下，GSC 部分的减少可能会延迟 GBM 复发或肿瘤生长。然而，在体内研究中，他拉唑帕尼（他拉唑帕利）传递穿过脑血屏障可能是一个障碍。如果我们的结果在体内得到证实研究，如果 olaparib 和光子放疗的 I 期研究结果能够兑现其承诺，那么 I 期研究可以设计为结合粒子治疗和他拉唑帕尼（他拉唑帕利）的强化策略。微信扫描下方二维码了解更多：