瑞戈非尼Regorafenib单药治疗效果显著

　　瑞戈非尼作为一种活性药物在标准一线吉西他滨/顺铂治疗进展后的晚期和转移性胆道腺癌中具有有希望的临床活性。35%的患者在研究前接受了两种以上的全身治疗。该研究实现了其主要目标，mPFS为15.6周（90%CI：12.9-24.7）。此外，它显示出令人鼓舞的长期生存率，mOS为31.8周（90%CI；23.3-74.3），超出了目前对既往治疗和化疗难治性患者预后不良人群的预期。　　

　　这种有前景的功效强化了以下假设：瑞戈非尼可能通过同时抑制致癌（KIT、RET、RAF）激酶、基质（PDGFR-β、FGFR1）、和多种血管生成（VEGFR1-3，TIE2）途径，并且这种方法可能会改善晚期疾病患者的预后，即使在细胞毒性化疗后进展。最近对胆管癌的全基因组和表观遗传分子研究表明，胆道腺癌的分子结构丰富多样，并且可能因疾病的病因和疾病的位置（ICC、ECC、GBC）而存在根本差异。综合全外显子组和转录组测序的这些进展确定了每种胆管癌亚型的遗传景观，精准医学的潜在分子靶点正在临床试验中进行评估，包括那些探索免疫疗法的试验。然而，除了通过全基因组测序针对个体患者中发现的药物靶点定制治疗的有限病例系列之外，我们通常仍然无法根据任何个体胆道肿瘤的分子特征进行个性化治疗。因此，必须继续努力瞄准疾病中的关键信号通路，以实现更好的结果。　　

　　上述血管生成因子（VEGFR1-3、TIE2）和EGFR家族成员在胆道腺癌中的重要性和负面预后作用是众所周知的。这些机制已经在体外和体内临床前研究以及临床病例报告中通过抑制这些途径被描述和描述了胆管癌的抗肿瘤活性；然而，迄今为止，尚未证实抗血管生成或抗EGFR药物在该疾病中的潜在作用，但一项II期研究将贝伐单抗和埃洛替尼联合作为TTP晚期胆道癌的一线治疗（疾病进展时间为4.4个月。　　

　　这可能是由于胆道肿瘤的多方面性质，突出了需要同时攻击多个途径，这表明那些TKs谱相对较窄的TKI作为单一药物的疗效有限或中等，例如索拉非尼和西地尼布。索拉非尼，VEGFR2/3、PEGFR和RAF的激酶抑制剂具有在治疗晚期和转移性胆道腺癌中作为一线和二线设置进行了测试。SWOG0514旨在测试索拉非尼在治疗初治晚期和转移性胆管癌中的疗效。由于未能在31名符合条件的接受治疗的患者中达到0%响应率的主要目标，该研究在第一阶段应计后终止。　　

　　研究表明，在这些先前未治疗的人群中，DCR为39%，mPFS为3个月，mOS为9只蛾。另一项单一研究所研究显示，索拉非尼作为单药在15名既往未接受过转移性或不可切除疾病治疗的患者中的DCR为73.3%和mOS为5.7个月的结果。索拉非尼作为二线治疗的研究结果显示，DCR为15.9%，mPFS为3.2个月，mOS为5.7个月。一项随机安慰剂对照II期研究，ABC-03无法证明Cediranib的疗效治疗（mPFS8.0个月与7.4个月，p=0.74）。有人建议更广泛地抑制不同途径可能是有益的。　　

　　然而，在这种情况下尝试了一项结合索拉非尼和厄洛替尼（一种EGRF抑制剂）的II期研究，但失败了。由于未能满足预定数量的存活且无进展、mPFS为2个月（95%CI：2-3）和6个月的mOS（95%CI：3-8个月）。研究失败的主要原因之一是由于这两种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的重叠毒性特征引起的不良事件而降低了剂量强度。继发于不良事件的剂量减少或中断发生在第1周期的34名患者中的17名（50%）和第2周期的26名患者中的14名（54%），患者拒绝率为24%（34名患者中的8名）。　　

　　由于多个关键血管生成（VEGFR1-3，TIE2），致瘤激酶途径（KIT，RET，RAF）和基质因子（PDGFR-β，FGFR1）（的有效抑制其特性)，瑞戈非尼作为单一药物已证明可有效控制治疗中处于难治状态的各种癌症；这样做的优点是可以最大程度地减少联合TKI时出现的累积毒性引起的相对剂量强度的降低。这种方法在胆道腺癌中很有吸引力，这既是因为需要靶向多种分子途径，又是因为需要避免在易患疾病的患者群体中发生不良事件。　　

　　本研究中观察到的ORR为11%和DCR为56%，与瑞戈非尼在其他疾病中的缓解率一致，例如，瑞戈非尼用于难治性HCC患者的随机III期研究表明，索拉非尼的ORR为11%，DCR为65%。由于在第一次计划扫描时分配了稳定的疾病，因此可能存在高估DCR的可能性。然而，有10名患者(29%)的病情在6-13个月内基本稳定。与历史标准相比，与瑞戈非尼相关的延长生存期证明了长期疾病控制的更大益处。　　

　　由于瑞戈非尼（和其他TKI）在临床实践中的集体经验，剂量中断、脉动和患者因不耐受而拒绝是本研究的核心问题。治疗标准疗法失败的转移性结直肠癌患者的III期研究表明，标准剂量为160mg的瑞戈非尼单药治疗效果显着，这导致美国、欧洲和日本的监管机构批准了该药物。但是，3级或更高级别的不良事件(AE)很常见，例如III期转移性结直肠癌研究报告了54%的3级或4级AE。标准160mg瑞戈非尼方案的毒性导致临床使用各种剂量调整，包括剂量减少或中断。　　

　　日本的一项回顾性研究表明，与标准剂量相比，当瑞戈非尼剂量调整为59%时，临床疗效没有明显降低。另一项研究分析了不同起始剂量的mCRC患者的数据：54%的患者服用160mg，40%服用120mg，6%服用80mg。该研究表明，在单变量或多变量分析中，各种起始剂量与生存率无关。最近提交的ReDOS（瑞戈非尼剂量优化研究）数据表明，发现每周将瑞戈非尼剂量从80毫克增加到160毫克/天的策略优于患者的“标准”起始剂量160毫克/天转移性结直肠癌。最初给予瑞戈非尼160mg剂量，这是难治性结直肠癌的标准剂量。然而，如果在前三名入组患者中发现毒性/耐受性评估存在困难，则计划“递减”剂量为120mg。　　

　　由于所有这些患者在给药的第一周内都出现了疲劳或虚弱的3级不良事件，因此对所有随后参加研究的患者给予了120mg的起始剂量。通过研究，药物依从性和因毒性引起的中断并不是重要的问题，这肯定有利于在更一般的临床实践中保持疗效。总体毒性特征符合预期，并与瑞戈非尼III期研究中观察到的结果一致，所需的剂量调整较少。低磷血症是regorafenib的最常见的毒性之一，报告了3级和更大的杠杆毒性5-9％在III期研究。在这项研究中，近40%的患者在预定的实验室检查中出现了3级低磷血症，但没有表现出临床症状，大多数患者仅通过口服磷酸盐补充剂就可以得到纠正。高低磷血症的可能原因是这些患者中的许多患者有胆汁引流。　　

　　这项研究的结果令人鼓舞，特别是在急需更多活性药物和新治疗方法的疾病中。确认性的III期研究是有必要和推荐的。鉴于目前正在研究的胆道腺癌疗法的不断发展的领域，应考虑将瑞戈非尼Regorafenib作为单药与细胞毒性方案或其他生物/免疫治疗药物的联合方案进行随机研究，并进行分子交替谱分析。详情请扫码咨询：