MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)的心血管作用

　　MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）于2013年获批，用于治疗BRAF V600E突变(黑色素瘤中最常见的致病性突变)的不可切除或转移性黑色素瘤。曲美替尼阻断ERK1/2的激活，抑制黑色素瘤细胞增殖。在小鼠模型中，ERK1/2还可以防止多种类型的心脏损伤。曲美替尼可提高黑色素瘤患者的生存率，但意外心脏毒性的证据正在出现。

　　在此，我们报告一例转移性黑色素瘤患者在曲美替尼治疗后发生急性收缩期心力衰竭，并报告由该病例引起的文献复习结果。无心脏病史的患者出现6.5 mm皮肤病变，并被发现有转移性BRAF V600E黑色素瘤。开始与曲美替尼和BRAF抑制剂dabrafenib联合治疗。患者治疗前射血分数为55-60%。治疗13天后EF下降，治疗1个月后EF下降40%。使用曲美替尼两个月后，他出现呼吸困难和疲劳。我们对电子病历进行了图表回顾。我们使用曲美替尼/不良反应和(“心力衰竭”或“左心室功能不全”或高血压、心脏毒性或死亡率)进行了PubMed搜索。我们还向FDA不良事件报告系统查询了2013年1月1日至2017年7月20日期间与曲美替尼相关的心肌病、射血分数下降和左心室功能障碍的报告。文献检索共检索到19篇文献，包括临床试验和病例报告。MEK抑制剂曲美替尼的早期临床经验表明，其临床疗效可能因心脏毒性而受到损害。还需要在人和动物身上进行进一步的研究，以确定这种不良影响的程度及其潜在机制。

　　经典的MAP激酶通路包括一个RAS家族成员的顺序激活，然后是一个RAF家族成员的激活，导致MEK1/2的激活，从而导致ERK1/2的磷酸化。因为RAF对MEK1/2的选择性很小，而ERK1/2是MEK1/2唯一被识别的底物。另一方面，ERK1/2可磷酸化100多种底物，广泛参与细胞分化、增殖和代谢[8]。RAS-RAF-MEK-ERK信号级联是[2]中最常见的异常通路之一。该途径的抑制剂，包括MEK抑制剂，是研究最广泛的抗肿瘤药物之一，并可能在未来几年扩大临床应用。

　　曲美替尼是MEK1和MEK2的一种高选择性变构抑制剂，能有效持久地抑制多种癌细胞系和异种移植瘤模型中的ERK1/2激活。2013年，FDA批准曲美替尼用于BRAF V600E/ k突变型黑色素瘤的治疗，这是首个被批准用于任何适应症的MEK抑制剂。FDA的批准是在一项III期临床试验(METRIC trial)公布后公布的，该试验证明了曲美替尼在黑色素瘤[9]治疗中的益处。在v600突变的黑色素瘤中，美曲美替尼与标准化疗(达卡巴嗪或紫杉醇)进行了比较。与化疗组相比，曲美替尼组的相对死亡风险为0.54 (95% CI, 0.32-0.92;p = 0.01)。

　　与其他MEK抑制剂一样，曲美替尼最常与其他靶向药物联合使用，因为单独抑制MEK很少能从治疗上充分破坏异常激活的RAS-RAF - MEK - erk级联[2]。BRAF V600E是黑色素瘤中最常见的致癌突变，其次是BRAF V600K，这两种突变均已在其他恶性肿瘤中被识别。这两种突变均导致BRAF激酶功能的增加，导致MEK1/2持续过度激活。同时抑制BRAF和MEK非常有效地消除了临床前模型中的肿瘤生长，这是COMBI-d和COMBI-v III期随机对照试验的基础。结果显示，对于BRAF V600E突变型黑色素瘤，联合达拉非尼和曲美替尼治疗的疗效优于单独使用BRAF抑制剂治疗。

　　我们的病例促使我们回顾了关于曲美替尼心脏毒性的现有文献。我们使用曲美替尼/不良反应和(“心力衰竭”或“左心室功能不全”或高血压、心脏毒性或死亡率）进行了PubMed搜索。这些搜索词产生了2个以前的病例报告，10个临床试验，和一个关于激酶抑制剂心血管毒性的综述，其中提到了曲美替尼。这项研究并没有产生任何先前关于曲美替尼相关心血管毒性的综述。

　　我们的综述表明，心肌病是与曲美替尼相关的最严重的不良事件，尽管高血压也是一种报道的副作用，而且可能更常见。一个病例报告讨论了一个11岁的儿童接受曲美替尼治疗神经母细胞瘤。治疗前他的EF为74%，但在曲美替尼启动13天后首次超声心动图监测时降至45%。随后，当患者出现呼吸急促时，在开始治疗15天后停用了曲美替尼。停用曲美替尼后37天，他的EF几乎恢复正常。另一个病例研究描述了一个32岁的患者接受曲美替尼治疗nras突变(Q6IE)转移性黑色素瘤[15]。他因咳嗽和呼吸困难到医院就诊。他随后出现心动过速、低血压和缺氧。他需要插管、血管加压药和米力农的肌力支持。超声心动图显示EF为11%。停用曲美替尼后，他的EF温和增加到18%。然而，病人不久就死于脑转移。

　　一些临床试验已经证实了曲美替尼（trametinib）的心脏毒性。一项用于晚期黑色素瘤的1期剂量递增试验报告称，患者的EF降低了7%(6/97)。一项1B期临床试验评估了曲美替尼和吉西他滨治疗实体瘤和低ECOG性能状态[3]患者的安全性和剂量。在这项试验中，31例患者中有8例因毒性停止了曲美替尼和/或吉西他滨的治疗。在2 mg剂量组中，有1例患者EF降低，减少剂量后EF改善。EF恢复后，恢复全剂量治疗。然而，患者随后出现复发性左心室收缩功能障碍并伴有心衰症状，因此完全停用了曲美替尼。一项针对胰腺癌的曲美替尼和吉西他滨的2期试验报告称，10%的受试者经历了不良心脏事件;3%的受试者有3级心脏事件。这些事件的性质没有明确说明。一项关于曲美替尼和达非尼治疗非小细胞肺癌的2期临床试验在9%(8/93)的受试者中发现了新发心肌病，其中5%的受试者需要停止治疗，尽管这些数据没有被纳入已发表的中期分析中。在另一项治疗黑色素瘤的2期临床试验中，3%(3/97)患者出现3级心肌病。

　　曲美替尼（trametinib）是一种高度选择性的MEK1/2抑制剂，可提高BRAF v600突变黑色素瘤患者的生存率，目前正进入许多其他恶性肿瘤的临床试验。曲美替尼心脏毒性，典型表现为心肌病，相对少见，但可引起症状性心力衰竭，必须停止其他有效的抗肿瘤治疗。这种重要的副作用可能来自MEK-ERK信号轴的心脏保护作用的抑制。微信扫描下方二维码了解更多：