英立达/阿西替尼联合紫杉醇治疗晚期实体肿瘤

　　英立达/阿西替尼，一种强效和选择性的血管内皮生长因子受体的第二代抑制剂，增强了人类异种移植瘤模型的化疗疗效。该I期研究调查了阿西替尼联合化疗的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

　　方法：

　　总共42例晚期实体肿瘤患者接受了连续的阿西替尼起始剂量5mg，每日两次(b.i.d)加紫杉醇(90mg m-2每周)，多西他赛(100mg m-2每3周)或卡培他滨(1000或1250 mg m-2 b.i.d，第1-14天)。

　　结果：

　　所有队列中常见的治疗相关不良事件为恶心(45.2%)、高血压(45.2%)、疲劳(42.9%)、腹泻(38.1%)、食欲下降(33.3%)和手足综合征(31.0%)。1例完全缓解，9例部分缓解，7例病情稳定。10例(23.8%)患者接受>治疗8个月。在没有或存在阿西替尼的情况下，紫杉醇和卡培他滨的药代动力学相似，但在存在阿西替尼的情况下，多西他赛暴露增加。阿西替尼的药代动力学在没有或有共同给药的情况下相似。

　　结论：

　　英立达/阿西替尼联合紫杉醇或卡培他滨耐受性良好;未观察到添加物毒性增加。观察每种治疗方案和多种肿瘤类型的抗肿瘤活性。

　　紫杉醇或卡培他滨联合阿西替尼治疗晚期实体瘤患者耐受性良好。基于本研究中观察到的dlt，阿西替尼联合化疗的推荐II期剂量为5mg阿西替尼+标准剂量紫杉醇(90mg m−2)或卡培他滨(1000mg m−2或1250 mg m−2 b.i.d)。阿西替尼5mg b.i.d.联合多西他赛100mg m−2被发现高于MTD。此外，该队列中有2例患者出现发热性中性粒细胞减少，经常需要随后减少多西紫杉醇的剂量。这些结果与一项随机II期研究的结果一致，该研究报告称，与单用多西紫杉醇相比，持续接受阿西替尼5mg b.i.d.加多西紫杉醇80mg m - 2的转移性乳腺癌患者中发热性中性粒细胞减少的发生率更高。

　　在接受英立达/阿西替尼/紫杉醇或阿西替尼/卡培他滨治疗的患者中，大多数报告的AEs的严重程度为⩽2级，这是可控制的，并且与之前分别使用化疗药物的患者相似或单药阿西替尼。当英立达/阿西替尼与紫杉醇或卡培他滨联合使用时，没有观察到明显的毒性增加。阿西替尼、紫杉醇或卡培他滨因AEs而减少剂量或中断治疗是常见的，尽管只有一小部分患者需要因AEs而中断治疗。

　　尽管紫杉醇和阿西替尼主要通过不同的主要途径代谢——紫杉醇主要通过细胞色素P450 2C8 (CYP2C8)，英立达/阿西替尼主要通过CYP3A4/5。体外分析结果显示，阿西替尼抑制CYP2C8的抑制系数为0.5 μmol l−1(辉瑞公司，数据文件)，这表明，阿西替尼联合给药时，有可能增加紫杉醇的血浆浓度。在这项研究中，紫杉醇单独使用或与阿西替尼联合使用时的暴露程度相似。此外，阿西替尼与紫杉醇联合用药时的最大血药浓度为35.4 ng ml−1，大大低于抑制CYP2C8所需的193.23 ng ml−1 (0.5 μmol l−1)。总之，这些结果表明，在临床浓度下，阿西替尼并不抑制CYP2C8。

　　迄今为止，随机临床试验尚未显示，在各种癌症的治疗中，酪氨酸激酶抑制剂联合化疗的疗效优于单独化疗。尽管这项研究是一项I期试验，纳入了多种恶性肿瘤和治疗史的患者，但初步的抗肿瘤活性证据被观察到，在每个治疗队列和多种肿瘤类型中报告了反应。阿西替尼与化疗药物联合用药与重叠毒性无关，这使其成为一种有吸引力的癌症治疗策略。需要更大规模的研究来证明阿西替尼联合化疗方案与单独化疗相比的疗效增加。在一项转移性乳腺癌的II期研究中，阿西替尼/多西紫杉醇组的客观缓解率高于多西紫杉醇/安慰剂组(分别为41.1% vs 23.6%;P=0.011) 。正在进行和最近完成的阿西替尼与化疗联合的研究包括一项阿西替尼与贝伐单抗+ FOLFOX或FOLFIRI治疗转移性CRC的II期研究(NCT00615056)。一项阿西替尼联合FOLFOX和贝伐单抗一线治疗转移性CRC的II期研究(NCT00460603)和一项阿西替尼联合顺铂/卡培他滨治疗晚期胃癌的I期研究(NCT00842244)。微信扫描下方二维码了解更多：