来那替尼/奈拉替尼可恢复糖尿病患者的胰腺β细胞

　　由于基因靶向的 MST1 缺乏可恢复正常血糖和 β 细胞功能并防止糖尿病的发展，因此我们的后续研究旨在寻找具有类似 β 细胞保护作用的药理学 MST1 抑制剂。通过重新利用 FDA 批准的用于治疗糖尿病的药物的策略，我们对 641 种药物样激酶抑制剂的高度特权集合进行了高通量 MST1 抑制筛选，以及选择性、非细胞毒性化合物的分类策略，并确定来那替尼，批准用于乳腺癌和肺癌、结肠直肠癌和膀胱癌的临床研究，靶向人表皮生长因子受体 2（EGFR2，也称为 HER2 和 ErbB2）和 EGFR 双激酶，作为有效的 MST1 抑制剂。事实上，来那替尼（奈拉替尼）可在多种致糖尿病条件下提高 β 细胞和原代人和小鼠胰岛的体外 β 细胞存活率，这种效果特别依赖于 MST1 抑制。在对照小鼠中没有任何降低葡萄糖或 β 细胞作用的情况下，来那替尼恢复正常血糖和 β 细胞功能、存活率和质量。以及测试的 1 型和 2 型糖尿病小鼠模型中的 β 细胞特性，即多重低剂量链脲佐菌素 (MLD-STZ) 和肥胖糖尿病 Leprdb/db小鼠。MALDI 成像质谱 (MALDI-IMS) 显示 ip 注射后来那替尼分布在整个胰腺中。来那替尼的效果在治疗方法中得到进一步证实；它完全恢复了来自严重糖尿病 db/db 小鼠的分离小鼠胰岛以及促炎细胞因子处理的小鼠胰岛中 β 细胞的存活。

　　我们的研究重点是 ErbB2/EGFR 受体抑制剂来那替尼对 β 细胞的 MST1 依赖性作用。然而，之前已经确定了 EGFR 和糖尿病之间的一个重要联系：ErbB2 水平升高与高血糖和胰岛素敏感性受损有关。体重减轻后 ErbB2 减少表明它参与了糖尿病病理生理学的恶性循环。在最近对 4220 名参与者进行的一项基于人群的队列研究中，高水平的 ErbB2 与较高的糖尿病风险显着相关。因此，这种多靶点酪氨酸抑制剂最初因其强大的抗癌作用而被开发出来，之前已被提议用于治疗糖尿病，例如具有强大抗高血糖作用的强效 EGFR 抑制剂厄洛替尼和 PD153035 。EGFR 信号与肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗和炎症有关。相应地，EGFR抑制可以通过减少肥胖小鼠胰岛素靶组织的炎症来显着提高胰岛素敏感性，其中EGFR抑制增强IRS-1信号传导，为胰岛素抵抗提供了潜在的治疗靶点。此外，糖尿病并发症，如心血管疾病和肾病，也与 EGFR 信号相关。因此，来那替尼可能对糖尿病具有积极的多药理作用。

　　衰老、肥胖、西方饮食和生活方式是癌症和糖尿病严重合并症的众所周知的原因。因此，针对直接与代谢疾病相关的致癌途径进行治疗的组合具有很高的潜力。事实上，两项独立研究表明，在接受 EGFR 抑制剂厄洛替尼治疗的两名患有严重 T2D 的肺癌患者中，空腹血糖水平显着降低，HbA1c 正常化。胰腺癌治疗中的一个标志性观察是来那替尼（奈拉替尼）通过抑制 MST1/3/4 和 Hippo 信号减少 K-RAS 过度活跃，这是常见的癌症标志；这使得来那替尼成为治疗糖尿病-胰腺癌合并症的有效选择。

　　然而，来那替尼（奈拉替尼）因严重的胃肠道副作用而受到警告，这可能是由于其对 EGFR 的靶向抑制。因此，我们正在进行的部分工作侧重于开发对 EGFR 抑制降低的选择性 MST1 抑制剂。此外，另一种药理抑制剂 (XMU-MP-1) 对 MST1 的抑制显示出对糖尿病以外疾病的潜在益处，例如炎症性肠病 (IBD)、肝损伤和心力衰竭通过增强组织修复和再生。我们将热衷于评估源自来那替尼的第二代 MST1 抑制剂在糖尿病、心力衰竭、肝再生和 IBD 中的应用。

　　靶向 MST1 治疗自身免疫性 T1D 的潜在副作用在于双等位基因 MST1 缺陷患者报告的淋巴细胞减少、粒细胞减少和免疫缺陷；然而，在最近的系统评价中，来那替尼治疗中没有描述免疫缺陷、感染或淋巴细胞减少的迹象。MST1 通过调节免疫和平衡炎症，在免疫和非免疫系统中引发各种具有相反作用的信号事件。因此，治疗性 MST1 耗竭策略可能是有希望的，一旦它们不会导致完全 MST1 缺乏，这是不可能通过药物干预实现的。

　　总之，我们表明来那替尼（奈拉替尼）是一种以前未被认识的 MST1 抑制剂，代表了一种潜在的 β 细胞保护药物，在体外人类胰岛和体内 T1D 和 T2D 啮齿动物模型中具有强有力的概念证明。对胰岛素敏感性、糖尿病并发症以及抗癌功效的多重影响表明，针对 MST 和 EGFR/ErbB2 轴进行糖尿病治疗的潜力很大。微信扫描下方二维码了解更多：