BRAF 选择性抑制剂的开发提高了 BRAF 突变型黑色素瘤患者的生存率。然而，用 BRAF 抑制剂治疗后的无进展生存期是适中的，而且 BRAF 抑制剂会引起皮肤毒性，这可能是由于丝裂原活化蛋白激酶途径的反常激活。结合选择性 BRAF 和 MEK 抑制，例如 BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼，已被证明可以提高晚期黑色素瘤患者的反应率和无进展生存期，同时显着减轻丝裂原活化蛋白激酶的反常激活。
与单独使用 BRAF 抑制剂相比，这种联合治疗导致皮肤毒性降低；然而，添加 MEK 抑制剂会增加其他毒性，如发热和胃肠道或眼部毒性。虽然联合 BRAF-MEK 抑制似乎已准备好成为 BRAF 突变型黑色素瘤的标准分子方法，但在快速变化的免疫治疗领域，如使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原的免疫检查点阻断，必须考虑这种组合的效用。 4 和抗程序性死亡-1/程序性死亡-L1 抗体。在这里，我们回顾了达拉非尼加曲美替尼联合用药的发展、每种药物和联合用药的特点，以及这种联合用药在治疗 BRAF 突变型黑色素瘤患者中的作用。
达拉非尼单次给药后的中位终末半衰期约为 8 小时，血浆浓度在中位 2 小时时达到峰值，然后下降。在单剂量研究中，峰值浓度和曲线下面积通过 300 mg 剂量递增与剂量成正比。在达拉非尼的批准剂量（150 mg 每天两次）下，与第 8 天相比，第 15 天的峰值浓度和曲线下面积降低了约 40%。 尽管如此，此后曲线下面积似乎保持稳定后续给药。这种降低的机制尚不清楚，但可能与达拉非尼自身的自诱导药代动力学有关。
达拉非尼的代谢主要在肝脏，临床前研究表明单加氧酶的细胞色素 P450 (CYP) 超家族起主要作用。更具体地说，CYP2C8 和 CYP3A4 似乎是主要的酶；然而，CYP2C19 也可能有贡献。达拉非尼还是 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 和 G 成员 2 的底物，也分别称为多药耐药蛋白 1 和乳腺癌耐药蛋白。因此，在使用达拉非尼治疗期间禁用这些 CYP 或转运蛋白的强诱导剂药物，并且在使用通过这些途径代谢的其他药物时必须小心。
达拉非尼在人体内的主要排泄途径是粪便（>70%），而肾脏排泄占不到 20%。高脂肪食物对达拉非尼吸收的影响有些模棱两可。然而，目前建议空腹服用达拉非尼。
曲美替尼药代动力学
曲美替尼单次给药后的中位终末半衰期约为 4.5 天，血浆浓度在中位时间为 1 天半时达到峰值。在单剂量研究中，峰值浓度和曲线下面积通过高达 6 毫克的剂量递增与剂量成比例。在批准剂量的曲美替尼（每天 2 毫克）下，高脂饮食对峰值浓度和曲线下面积有显着影响，与禁食相比，峰值浓度降低了约 70%，曲线下面积降低了 10% .曲美替尼表现出约 2 的小峰谷比，在延长半衰期的情况下，允许在较窄的暴露范围内更稳定地抑制 MEK。
与达拉非尼相反，曲美替尼的代谢主要是非肝脏的，涉及脱乙酰化以及包括氧化和葡萄糖醛酸化在内的二次修饰。曲美替尼似乎对 CYP 同工酶或转运蛋白没有显着的抑制活性，因此限制了潜在的药物相互作用。
达拉非尼和曲美替尼的药代动力学
达拉非尼与曲美替尼联合使用时的血浆暴露量稍高，尽管这一发现似乎没有临床意义，而且尚未提出明确的理由来解释它。当与达拉非尼联用时，曲美替尼的药代动力学似乎不受影响。
达拉非尼和曲美替尼的作用机制
达拉非尼是一种 ATP 竞争性、选择性的 RAF 激酶抑制剂，相对于野生型 BRAF 或 CRAF，对突变型 BRAFV600 的作用最强。达拉非尼对少数其他激酶（包括 LIMK1、ALK5、NEK11、SIK、SIK2、PKD2 和 BRK）具有较小的活性（50% 抑制浓度 <100 nM）。曲美替尼是一种亚纳摩尔浓度的 MEK1 和 MEK2 变构、ATP 非竞争性抑制剂。在 183 激酶组中进行比较时，曲美替尼对其他激酶没有显着影响。微信扫描下方二维码了解更多：
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