靶向MEK/ERK信号可防止奥希替尼(AZD9291)耐药性的出现

　　大多数携带激活 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对奥希替尼 (AZD9291) 反应良好，这是一种第三代突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂。目前的研究重点是确定靶向 MEK/ERK 信号是否可以阻止或延迟对奥希替尼的获得性耐药的发展。

　　方法：

　　通过测量细胞数量的改变来确定药物对细胞存活的影响。使用流式细胞术检测膜联蛋白 V 阳性细胞并使用蛋白质印迹法检测蛋白质裂解来评估细胞凋亡。用蛋白质印迹检测细胞中蛋白质的变化。分别使用体外集落形成和体内裸鼠异种移植来评估延迟出现奥希替尼耐药性的药物作用。

　　结果：

　　奥希替尼联合 MEK 或 ERK 抑制剂可协同降低细胞存活率，增强 EGFR 突变体而非 EGFR 野生型 NSCLC 细胞的凋亡诱导。这些组合在杀死对奥希替尼具有主要内在抗性的细胞克隆方面也非常有效。MEK/ERK 信号的连续和间歇药理学抑制延迟了奥希替尼在体外和体内耐药性的出现。

　　结论：

　　我们的结果提供了强有力的临床前证据，支持靶向 MEK/ERK 信号作为延迟或预防临床中对奥希替尼 (AZD9291) 的获得性耐药性的策略，以提高奥希替尼的长期治疗效果。从临床角度来看，我们的数据支持在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中评估 osimertnib 联合 MEK 或 ERK 抑制剂的间歇治疗方案。

　　随着奥希替尼 (AZD9291) 被批准作为 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗，临床上至少可以采用两种不同的策略来改善患者的预后。第一个策略涉及开发新的组合方法来挽救出现获得性耐药性的患者。另一种方法涉及使用新的组合方法作为初始治疗的一部分，以延迟/预防耐药性并提高奥希替尼的疗效。先前的研究，包括我们自己实验室的研究，已经证明，用 MEK 或 ERK 抑制剂靶向 MEK/ERK 信号，当与奥希替尼联合使用时，可能通过增强诱导细胞凋亡对克服对奥希替尼的获得性耐药产生显着影响。除此活性外，目前的研究进一步表明，靶向 MEK/ERK 信号在延缓对奥希替尼获得性耐药的出现方面也非常有效。

　　我们认为延迟获得性耐药性的出现是一种有前景的策略；然而，在此过程中持续使用组合方法也会给患者带来更高毒性的风险。包括奥希替尼在内的 EGFR-TKI 可有效抑制具有激活 EGFR 突变的敏感 NSCLC 中的 MEK/ERK 信号传导，因此与 MEK 或 ERK 抑制剂的功能机制重叠。因此，令人担忧的是，这两组药物的组合，特别是对于长期应用，可能会相应地增加毒性，同时增强治疗效果。在我们之前的研究中，我们在针对奥希替尼耐药肿瘤的 2 周或 3 周治疗研究中，当在裸鼠中将奥希替尼与 MEK 或 ERK 抑制剂联合使用时，我们没有看到毒性增加。同样，在本研究中，奥希替尼和曲美替尼联合给药超过 3 个月对小鼠的生长没有明显影响，表明其安全性。设计和测试间歇性治疗方案在延迟奥希替尼耐药方面的活性的目的是限制在奥希替尼治疗过程中使用曲美替尼，以避免或最小化任何可能增加的毒性。因此，本研究中描述的间歇性治疗方案的评估和结果对于提高奥希替尼的疗效而不造成过度不良事件的风险具有重要的临床意义。需要指出的是，小鼠使用曲美替尼（1mg/kg；每天一次或每两天一次）的剂量高于人用于治疗NSCLC患者的剂量，考虑到本研究中证明的有希望的结果和曲美替尼在人体中的长半衰期，可以调整组合中曲美替尼的剂量减少或给药时间延长。因此，未来曲美替尼在组合中的临床应用可以进一步优化。

　　本研究的另一个重要发现是，奥希替尼 (AZD9291) 与 MEK 抑制剂或 ERK 抑制剂的组合无法进一步降低 WT EGFR NSCLC 细胞系的存活率，同时协同降低 EGFR 突变型 NSCLC 细胞系的存活率，表明这组合策略可能不会影响具有 WT EGFR 的细胞或组织（例如，正常组织）的生长。这一发现可以解释为什么奥希替尼与 MEK 或 ERK 抑制的组合是延迟和克服对奥希替尼的获得性耐药的安全策略。

　　总之，本研究中体外和体内临床前模型的结果表明，靶向 MEK/ERK 信号可以有效防止或延迟奥希替尼 (AZD9291) 耐药性的出现。这些发现提供了强有力的临床前证据，支持进一步研究靶向 MEK/ERK 信号传导以延迟临床对奥希替尼的获得性耐药的出现，并提高奥希替尼的长期治疗效果。微信扫描下方二维码了解更多：