乐伐替尼(E7080)诱导的肿瘤缩小和AE相关

　　乐伐替尼 (E7080) 是一种口服多激酶抑制剂，在临床前模型中对肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成具有抑制作用。我们在乐伐替尼 (E7080) 1 期剂量递增研究中评估了药效学 (PD) 生物标志物与患者临床结果之间的相关性。

　　方法

　　在剂量递增的 1 期研究中，血浆血管生成蛋白被评估为对乐伐替尼反应的潜在 PD 生物标志物。乐伐替尼以 3 周为周期，每天给药两次，对 27 名患者给药；治疗 2 周后休息 1 周直至停药。在第 1 个周期的第 1 天（基线）、第 8 天和第 15 天以及第 2 个周期的第 1、8 和 15 天收集血浆蛋白的血液样本。使用选定的临床结果，包括肿瘤缩小和不良事件 (AE)用于药代动力学参数和 PD 生物标志物的相关分析。

　　结果

　　肿瘤缩小和 PD 生物标志物的变化（血管内皮生长因子 [VEGF] 和基质细胞衍生因子 1 α [SDF1α] 水平增加，可溶性 VEGF 受体 2 [sVEGFR2] 水平降低）与乐伐替尼暴露量增加显着相关。观察到的 VEGF、SDF1α 和 sVEGFR2 水平的变化在第 1 个周期的第 15 天保持不变，但在 1 周的休息期间恢复到基线，并且在第 2 个周期中重新开始治疗引起了类似的变化。 最严重的高血压等级、蛋白尿和疲劳与第 1 周期第 8 天 VEGF 和 HGF 的变化有关。最大肿瘤缩小与 SDF1α 水平增加相关。sVEGFR2 水平降低也与肿瘤缩小和高血压、蛋白尿和疲劳的频率相关。

　　结论

　　在血浆血管生成蛋白中观察到的 PD 生物标志物变化与乐伐替尼 (E7080)诱导的肿瘤缩小和 AE 相关。我们的发现需要进一步评估与血管生成相关的血浆蛋白作为乐伐替尼活性的潜在生物标志物。

　　在这项研究中，我们观察到毒性和肿瘤缩小与 PK 参数和 VEGF、SDF1α 和 sVEGFR2 水平的 PD 变化显着相关。虽然评估 PK 参数需要多次采样和分析，但更容易监测血浆标志物的 PD 变化。更重要的是，PD 生物标志物可以反映肿瘤和宿主组织响应治疗的生物学变化，并可能对患者监测有用。

　　基于毒性发生率的适应性治疗方法可能有效维持治疗并增加 VEGF 抑制剂的治疗效果。在接受乐伐替尼治疗的患者中已经报道了与治疗相关的高血压和蛋白尿的发展以及其他 VEGF 信号通路抑制剂的临床研究。我们观察到，第 1 周期中 VEGF 和 HGF 水平的变化与最严重的高血压、蛋白尿和疲劳相关。监测 VEGF 和 HGF 的血浆水平可能有助于预测毒性，通过识别那些需要加强监测的患者，可能会降低 AE 发生率或严重程度恶化的风险。

　　预测性血浆生存生物标志物，包括 PFS 和总生存期 (OS)，可为患者护理和管理提供重要信息。在索拉非尼治疗的肾癌和肝细胞癌患者中，血浆中较高的基线 VEGF 水平与较短的 OS 相关。在接受舒尼替尼治疗的肾癌患者中，较高的 VEGF 和 IL-8 基线水平与较短的 PFS 和 OS 相关。在这项剂量递增的 I 期研究中没有分析 PFS 和 OS，该研究招募了具有各种肿瘤类型和治疗史的患者；因此没有进行与生存的相关分析。然而，我们之前的报告表明乐伐替尼 (E7080)治疗持续时间与 SDF1α 的基线水平呈负相关，但与 VEGF 或 IL-8 无关。乐伐替尼的 PFS 和 OS 的潜在预测生物标志物正在正在进行的乐伐替尼的 2 和 3 期研究中进行调查。

　　高血压和蛋白尿是抗血管生成 VEGF 抑制剂的主要毒性，它们的出现可能表明 VEGF/VEGFR 通路受到抑制。然而，高血压和蛋白尿是抗血管生成药物反应的生物标志物的假设仍然没有定论。用于相关分析的毒性定义和基线疾病研究标准的差异，以及伴随药物的使用，可能会影响分析。在这项研究中，乐伐替尼的肿瘤缩小与蛋白尿显着相关，但与高血压或疲劳无关。由于抗肿瘤药物引起的肿瘤缩小是特定于肿瘤类型的，因此在未来的 2 和 3 期研究中需要进一步分析，以检查毒性对乐伐替尼临床疗效的预测价值。

　　血浆蛋白的 PD 变化可能反映了对乐伐替尼治疗的生物学反应。在这项研究中，PD 生物标志物的变化与乐伐替尼治疗相关，并且在 1 周的休息期间减少。这些数据表明，乐伐替尼 (E7080)的连续给药可以维持临床活性。在随后的乐伐替尼研究中采用了这种连续给药方案 。

　　乐伐替尼 (E7080)诱导的与血管生成相关的血浆生物标志物水平变化的分析表明，血管生成抑制可能与多种实体瘤患者的临床结果相关。进一步研究血管生成 PD 生物标志物的水平及其与乐伐替尼治疗实体瘤的临床结果的潜在关系似乎是有必要的，并可能为治疗决策提供信息。微信扫描下方二维码了解更多：