鲁索替尼(ruxolitinib)安全性和耐受性

　　Ruxolitinib (鲁索替尼) 是第一个正在开发用于临床应用的 JAK1 和 2 的强效、选择性、口服抑制剂。其主要的细胞和全身作用是增殖抑制、细胞凋亡诱导和细胞因子血浆水平的降低，所有这些都是由药物抑制 JAK 磷酸化 STAT 的能力介导的。在其用于骨髓纤维化的初步临床试验中，鲁索替尼在减轻脾肿大和缓解全身症状方面表现出持久的疗效。患者还表现出体重增加和一般身体状况的改善。剂量限制性毒性是血小板减少症。在原发性、真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者的 III 期试验的初步结果中，以 15 或 20 毫克的初始剂量每天两次给药导致脾体积反应率（24 周时减少≥35%）为 41.9，而安慰剂为 0.7%（p < 0.0001）；此外，45.9% 的 ruxolitinib 接受者的症状评分改善 ≥ 50%（根据改良的骨髓纤维化症状评估表 2.0 版），而安慰剂组为 5.3%（p < 0.0001）。Ruxolitinib 接受者也表现出生活质量参数的改善。

　　在接受单次口服鲁索替尼 25 mg 的健康受试者中，鲁索替尼的血浆浓度曲线显示出快速吸收阶段，给药后 1 小时内达到峰值浓度，单相或双相下降，观察到的平均终末半衰期为2.32 小时。在 MF 患者中，10-25mg 口服剂量的吸收同样迅速，在给药后 1-3 小时血浆浓度达到峰值，呈双相下降，终末半衰期为 2-3 小时。药物暴露随剂量呈线性增加，并且在每天一次高达 200 毫克的剂量下没有出现平台期。超过 95% 的给药药物被吸收，超过 99% 的给药剂量被代谢，主要在肝脏。因此，肝功能受损的患者可能需要延长给药间隔或降低每日总剂量。在对健康志愿者进行的 10 天多剂量研究中，第 1 天和第 10 天的代谢物谱在定性和定量上相似，没有明显的鲁索替尼或其代谢物积累。

　　代谢物排泄的主要途径是尿液，只有一小部分通过粪便排泄。因此，对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）的患者，应谨慎使用鲁索替尼，并可能需要减少剂量以避免药物不良反应。血液透析患者中鲁索替尼清除率极低且与血浆蛋白结合率高的结果表明，终末期肾病患者应采取相同的预防措施。然而，肾功能与全身暴露于鲁索替尼之间尚未建立相关性。虽然鲁索替尼是细胞色素 P450 CYP(3A4) 的底物，但没有证据表明抑制或诱导 CYP 酶，与 P450 CYP(3A4) 诱导剂（如利福平）或轻度或中度 CYP(3A4) 抑制剂（如红霉素）共同给药时，鲁索替尼的药代动力学未显示显着变化。尽管如此，在接受酮康唑（一种强 CYP（3A4）抑制剂，每天两次 200 毫克，持续 4 天）的健康受试者中，鲁索替尼的曲线下面积增加了 91%，药物的半衰期从 3.7 小时延长至 6.0 小时。对于其他强 CYP(3A4) 抑制剂（例如但不限于伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和奈法唑酮），可能观察到类似的作用。在健康志愿者中，与高脂肪餐一起给药可使 25 毫克剂量的鲁索替尼的最大血浆浓度降低 24%，但对其生物利用度几乎没有影响，根据 AUC测量。该药物显示出高血浆蛋白结合率，约为 97%，分布容积相对较小，导致其消除半衰期较短。

　　在一项对健康人口服给药 10 天的药代动力学/药效学研究中，鲁索替尼通常是安全且耐受良好的，这些志愿者的最大耐受剂量 (MTD) 为 25-mg 每天两次和 100mg 每天一次。一名接受 25 毫克每日两次治疗的参与者发生 4 级中性粒细胞减少症，并在 12 天内恢复，这表明在该剂量下存在骨髓抑制。在一项 I/II 期临床试验中，鲁索替尼治疗的中位时间超过 14.7 个月，被认为至少可能与治疗相关的非血液学毒性作用发生在不到 10% 的 153 名 MF 患者中，并且大多数为低级别。非血液学高级别（3 级或 4 级）不良事件为虚弱 (2.0%)、疲劳 (1.3%)、焦虑 (1.3%)、失眠 (1.3%) 和发烧 (0.7%)。

　　在血液学毒性中，骨髓抑制最为显着，正如基于鲁索替尼的作用机制（即 JAK1 和 JAK2 抑制）所预期的那样。作为剂量限制性毒性，血小板减少症分别发生在 17% 和 5% 的患者中，分别是 3 级和 4 级不良事件。接受 15-mg 每日两次的患者血小板减少症的发生率低于接受每日两次 25-mg 的患者（3% vs 29%）。值得注意的是，接受每天两次 15 毫克的患者随后将剂量增加到每天两次 20 毫克（本研究中患者总数的约 25%）或每天两次 25 毫克（约 10% 的患者）。在基线时不依赖输血的患者亚组中，23% 的患者发生了新发贫血。

　　共有两名有心肺疾病病史的患者 (1.3%) 在突然停用鲁索替尼后出现了由研究者评估为全身炎症反应综合征的临床表现；在大型临床试验中尚未观察到全身炎症反应综合征样的临床表现（如下所述）。在被认为可能与鲁索替尼相关的停药中，一名患者在接受 25 mg 每天两次治疗 374 天后出现颅内出血但没有血小板减少并死亡；一名患者在每天两次服用 25 毫克 147 天后进展为慢性粒单核细胞白血病；2 名患者在服用 50 mg 278 天和 57 天后出现 3 级血小板减少症。超过 25 个月后，总生存率为 84%。如果只考虑研究期间的死亡，存活率为 90%。

　　在口服 JAK 抑制剂治疗 (COMFORT)-I 临床试验的随机、安慰剂对照、双盲 III 期受控骨髓纤维化研究中，155 名接受鲁索替尼（ruxolitinib）治疗的 MF 患者中最常见的任何级别的不良事件是血小板减少症（34.2 vs 9.3% 的安慰剂）、贫血（31 对 13.9%）、疲劳（25.2 对 33.8%）、腹泻（23.2 对 21.2%）、外周水肿（18.7 对 22.5%）和腹痛（10.3 对 41.1%）。贫血和血小板减少症各导致 0.6% 的鲁索替尼接受者和 0.7% 的安慰剂接受者退出。在撰写本文时，尚未获得随机、开放标签、III 期 COMFORT-II 临床试验的完整安全性数据，该试验比较了鲁索替尼（ruxolitinib）与最佳可用疗法的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：