维加特/尼达尼布治疗特发性肺纤维化会加重肺动脉高压

　　患者是一名 71 岁的男性，患有严重的特发性肺纤维化 (IPF)，呼吸状况缓慢恶化。维加特/尼达尼布给药后，他的用力肺活量和胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 结果稳定，但劳力性呼吸困难加重。他被右心导管插入术诊断为肺动脉高压（PH）（平均肺动脉压：30 mmHg）。在这种情况下，我们怀疑尼达尼布导致了他的 PH，因为他的 IPF 没有进展。

　　案例报告

　　一名 71 岁男性于 2011 年 6 月因呼吸困难加重来我院就诊。体检时，患者听诊时有背基底维可牢尼龙搭扣噼啪声，无其他明显体征。实验室测试显示血清 Krebs von den Lungen-6 (KL-6) 水平升高，肺功能测试显示限制性损害。胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示网状结构和蜂窝状外观；因此，根据美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科学会（ALAT）的声明，他被诊断为IPF。他有阑尾炎、胆石症和糖尿病病史。他有 54 包年的吸烟史，没有其他相关家族史。

　　随访期间，我们从2013年12月开始给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）吸入治疗，从2015年5月开始给予运动时2L/min氧长期氧疗，但呼吸困难加重，CT表现和用力肺活量（FVC） ) 在肺功能测试逐渐恶化。因此，尼达尼布以 300 毫克/天的剂量与长期氧疗相结合。超声心动图测量的三尖瓣反流压力梯度 (TRPG) 为 44 mmHg，射血分数 (EF) 为 68%。他的 6 分钟步行测试显示饱和度严重下降（230 m，经皮氧饱和度（SpO2) 95 → 75%, 3 L/min 氧气)，并且发现他正在经历严重缺氧。尼达尼布安全继续服用，无严重副作用，开始服用尼达尼布后，CT和FVC趋于稳定，血清KL-6水平下降；然而，他的劳力性呼吸困难加重。

　　开始使用维加特/尼达尼布一年后，他在静息状态下以 2 L/min 补充氧气进行的血气分析显示：动脉氧分压 (PaO2) 59.9 Torr；动脉血二氧化碳分压 (PaCO2) 34.2 托；和 pH 值，7.475。实验室检查结果显示脑钠肽 (BNP) 水平升高（19 至 105 pg/mL），D-二聚体呈阴性，KL-6 水平下降（4,184 至 2,493 U/mL）。超声心动图未表明存在三尖瓣狭窄或肺动脉狭窄。它显示 TRPG 为 72 mmHg，平均肺动脉压 (mPAP) 41.8 mmHg，EF 80.5%，三尖瓣环平面收缩偏移 (TAPSE) 20.7 毫米，组织多普勒三尖瓣环收缩压峰值 (TA S') 13.6 cm/s，和右心室 (RV) Tei 指数 0.59。因此，我们假设他的呼吸状况恶化并且 PH 继发于尼达尼布给药，因此我们停止给药。

　　增强 CT 未检测到肺栓塞、磨玻璃影 (GGO) 恶化和实变。他通过右心导管插入术诊断为 PH [肺动脉压 (syst/diast/mean): 56/17/30 mmHg, 平均肺动脉楔压 (mPAWP) 9 mmHg, 心脏指数 (CI) 2.51 L/min/m2、肺血管阻力(PVR) 398.0 dynes/cm5(3 L/min 氧气)]。根据这些结果，他的 IPF 状态被认为是稳定的，但 PH 已经恶化。我们怀疑肺动脉高压可能是由于缺氧引起的；因此，开始使用西地那非。停止尼达尼布给药后，超声心动图显示 TRPG 为 83 mmHg，TA S' (17.5 cm/s)、RV Tei 指数 (0.55) 和 BNP 水平 (69.5 pg/mL) 有所改善。

　　出院后定期门诊随访，病情稳定，但在停用维加特/尼达尼布8个月后，因慢性呼吸衰竭死亡。

　　据我们所知，这是首例重度 IPF 患者 PH 继发于尼达尼布给药后恶化的报告。虽然他的HRCT和FVC稳定，KL-6水平随着维加特/尼达尼布的给药而改善，但在开始尼达尼布后他的肺动脉压恶化，表明他的PH恶化不是由于IPF的进展，而是由于尼达尼布给药。

　　IPF患者进展缓慢，预后较差；然而，可用的治疗方式很少。最近，一项大规模随机 III 期研究（INPULSIS 1、INPULSIS 2）显示尼达尼布抑制 IPF 的进展。尼达尼布是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可作用于关键血管生成途径，包括成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 。在我们的案例中，尼达尼布给药后 IPF 进展得到控制。鉴于 VEGF 是正常内皮细胞维持、其功能和信号传导所必需的，因此阻断 VEGF 功能会解除小动脉血管腔中的血管生成。

　　据报道，尼达尼布不影响大鼠的右心室压力适应。然而，已有研究表明，VEGF 阻断联合慢性缺氧会导致内皮细胞功能障碍和细胞死亡，并导致 PH。通过其对 VEGF 受体的抑制作用，尼达尼布可能与慢性缺氧条件下 PH 的发展有关。也有报道称，用著名的 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗也抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 酪氨酸激酶，因为肺动脉高压 (PAH) 患者的附加治疗与改善有关在 RV 功能的超声心动图测量中；然而，达沙替尼是另一种比伊马替尼对 BCR-ABL 和 PDGFR 更有效的多靶点受体激酶，在慢性缺氧条件下会导致肺血管损伤并加重 PH。PH的发展被认为是由暴露于缺氧和使用酪氨酸激酶抑制剂的组合引起的。在本病例中，他在 6 分钟步行测试中的氧饱和度水平在随访期间下降，表明他曾处于严重缺氧状态。

　　虽然关于 IPF 中 PH 发展的普遍共识是它是由于肺纤维化的进展，但可能难以确定 PH 是否与 IPF 进展或严重 IPF 患者使用尼达尼布有关。据报道，IPF 患者的 PH 患病率很高；在他们的初级阶段，这些患者中几乎 10% 患有 PH ，并且注意到发病率随着 IPF 的严重程度而增加。由于在本例中，IPF 的进展是由维加特/尼达尼布给药控制的，我们认为他的 PH 是由于严重缺氧和使用尼达尼布的组合而发展起来的。

　　我们遇到了一名重度 IPF 患者，他在服用维加特/尼达尼布后 PH 恶化。需要进一步调查以确定 PH 和 IPF 之间的关系；应慎重考虑在重度 IPF 患者中使用尼达尼布。微信扫描下方二维码了解更多：