尼达尼布(nintedanib)选择性抑制肺腺癌患者成纤维细胞的活化

　　尼达尼布（nintedanib）是一种临床批准的多激酶受体抑制剂，用于与多西紫杉醇联合治疗组织学为腺癌 (ADC) 的非小细胞肺癌，基于 ADC 的临床益处，但未报告鳞状细胞癌 (SCC) 的临床益处，这是两种最重要的常见的组织学肺癌亚型。

　　方法：

　　我们研究了肿瘤相关成纤维细胞 (TAF) 在尼达尼布对 ADC 和 SCC 的不同作用中的潜在作用。由于 TAF 在组织切片中大部分处于静止状态并被激活，因此我们重点研究了尼达尼布对用强效成纤维细胞激活剂 TGF-β1刺激的 TAF 的抗纤维化作用，TGF-β1在肺癌中上调。

　　结果：

　　尼达尼布剂量依赖性地抑制了ADC-TAF 和来自未受累肺实质的对照成纤维细胞中一组促纤维化激活标志物的 TGF-β1诱导的表达，而这种抑制在 SCC-TAF 中非常温和。值得注意的是，尼达尼布消除了由 ADC 中激活的 TAF 的分泌因子诱导的一组癌细胞系的生长和侵袭刺激，而不是 SCC，从而支持 TGF-β信号传导和异常 TAF-癌串扰受不同机制调节在 ADC 和 SCC 中。

　　结论：

　　这些结果表明，尼达尼布（nintedanib）是 ADC 中纤维化及其相关促肿瘤作用的有效抑制剂，并且 SCC-TAF 对尼达尼布的抗纤维化反应差可能有助于在两种亚型中观察到不同的临床益处。我们的研究结果还支持基于癌 - TAF 相互作用的临床前模型可能有助于确定 SCC-TAF 对尼达尼布（nintedanib）的抗纤维化反应不佳的机制，并测试新的联合疗法以进一步扩大该药物在实体瘤中的治疗效果。

　　尼达尼布是一种多激酶抑制剂，最初设计为下一代抗血管生成药物，基于其对 ADC 患者的选择性治疗益处，最近已被批准用于治疗晚期肺 ADC 患者。然而，该药物对 ADC（但不是 SCC）的选择性治疗功能的生物学过程仍未确定。我们假设这种选择性效应可能至少部分是由于与 SCC-TAF 相比，尼达尼布对 ADC-TAF 的影响更大。为了验证这一假设，我们在体外使用了临床前用于检查尼达尼布对源自肺癌患者的原发性 TAF 及其对癌细胞的促肿瘤功能的影响的模型。为了最大限度地减少由于样本可变性造成的不必要的偏差，所有 TAF 均作为组织外植体来自根据非常严格的标准选择的手术患者。为了支持我们的假设，我们的结果表明，除了已知的抗血管生成作用外，尼达尼布可能对 ADC 具有治疗效果，因为它能够通过减少激活来选择性靶向 ADC-TAF，从而通过下调 TAF 中分泌的可溶性因子刺激癌细胞的生长和侵袭来引发抗癌作用。与我们的观察结果一致，据报道，在接受尼达尼布治疗后，ADC 细胞的肿瘤小鼠异种移植物中活化的宿主成纤维细胞显着减少，同时肿瘤大小和血管密度降低。我们的新观察强调了尼达尼布显着的抗纤维化作用，即即使在预活化的成纤维细胞中，该药物也能够显着降低活化标记物的表达。相反，我们的数据支持尼达尼布在 SCC 患者中缺乏治疗益处与该药物在 SCC-TAF 中的抗纤维化作用较差以及它未能减少 TAF 中刺激生长和侵袭的因子的分泌有关SCC 细胞。除了 TAF 的直接贡献之外，我们的混合 CM 实验支持 ADC 和 SCC 细胞都有助于 nintedanib 对 ADC 的积极治疗效果，但在 SCC 中没有，揭示了 TAF 和癌细胞在调节亚型方面的分工- 特定的尼达尼布反应。

　　总之，我们的临床前研究表明，尼达尼布（nintedanib）联合多西他赛在 ADC 中的选择性治疗益处与至少两个互补过程相关。首先，尼达尼布对 ADC-TAF 的直接抗纤维化作用减少了纤维状胶原的沉积，从而潜在地减少了可能阻碍多西紫杉醇向癌细胞递送的物理障碍。其次，刺激ADC细胞生长和侵袭的尚未鉴定的可溶性因子的分泌减少。同样，我们的结果支持尼达尼布的后一种治疗益处在 SCC 中基本上不存在，因为 SCC-TAF 对这种药物的抗纤维化反应较差。总的来说，这些结果强调了 TAF 在调节治疗反应中的重要作用。微信扫描下方二维码了解更多：