阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后患者血浆DNA的基因组改变

　　在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析为开发非侵入性生物标志物提供了新的机会，这些生物标志物可以提供针对雄激素受体 (AR) 通路的新型药物治疗反应的信息，例如阿比特龙或恩杂鲁胺。然而，ctDNA 丰度、可检测的体细胞基因组改变与 mCRPC 临床进展之间的关系仍未得到探索。我们的研究旨在调查疾病进展过程中血浆 DNA 的变化及其与 mCRPC 患者临床变量的关联。我们分析了两个队列中的 ctDNA，包括分别来自 25 个疗程（23 名患者）的 94 份血浆样本和 125 名患者的 334 份血浆样本。我们进行了全基因组测序（plasma-Seq），对体细胞拷贝数改变进行全基因组分析，并对 31 个前列腺癌相关基因进行靶向测序。Plasma-Seq 与靶向药物的结合AR分析在第一队列的 25 个疗程中的 16 个（64%）中发现了前列腺癌相关基因组改变，其中我们证明了AR扩增并不总是与不良的阿比特龙和恩杂鲁胺治疗结果相关。由于我们观察到 ctDNA 水平的广泛变异性，我们评估了 ctDNA 水平及其与临床参数的关联，并纳入了这些分析的第二个更大的队列。使用来自 148 名患者的总共 428 份纵向血浆样本，我们确定骨转移的存在、乳酸脱氢酶和前列腺特异性抗原 (PSA) 增加与高 ctDNA 水平的关联最强。总之，在大多数 mCRPC 患者中可以观察到 ctDNA 改变，并且最终可能有助于指导这种情况下的临床决策。

　　我们证明了从微创血液采样获得的临床信息基因组分析在大多数 mCRPC 患者中是可行的。我们的策略涉及 mFAST-SeqS，提供非整倍体的初步评估，血浆 Seq用于详细分析 SCNA 全基因组，以及 31 个前列腺癌相关基因和21 号染色体上的TMPRSS2-ERG融合区域的面板测序. 在我们之前的研究中，我们已经证明了这种策略对前列腺癌患者血浆 DNA 分析的有效性。其他研究使用了不同的策略来分析 mCRPC 患者的 ctDNA。一项研究使用定制面板对~38 kb 进行深度测序，包括SPOP、TP53、FOXA1和PTEN的编码外显子以及 SNP，以检测 21q22、8p21 和 10q23 处的缺失。另一项应用 NGS 的研究针对所有在前列腺癌中提供高度信息的AR编码碱基和基因组区域。另外的研究已经使用阵列CGH和深AR基因测序或72点横跨临床相关的基因靶向测序。我们的等离子-SEQ是血浆DNA的低覆盖率测序，因为它正在被其它基团，适于它当前演变成用于全基因组分析SCNA一个广泛使用的工具。通过在相关基因的高覆盖度下添加靶向测序，可以生成用于改善患者管理的丰富信息。

　　总之，我们已经表明，前列腺癌基因组的纵向监测可以提供对克隆进化的深入了解，并且 ctDNA 分析有可能确定临床实践环境中疾病进展后期出现的可操作改变。然而，我们的研究有几个局限性。鉴于观察到的无数 SCNA，需要更多的患者来建立预测性的基因组改变。最常观察到的与治疗相关的改变就是例证，即AR扩增，单独作为对阿比特龙或恩杂鲁胺治疗反应的预测标志物似乎不可靠，其他人最近也报道了这一观察结果。另一个限制涉及队列在不同预处理方面的异质性。尽管如此，我们的研究表明，由于选择压力和对治疗反应的适应，对肿瘤基因组变化的详细表征将是成功实施精准肿瘤学的先决条件。微信扫描下方二维码了解更多：