索拉非尼/索拉菲尼疗效的预测性生物标志物

　　索拉非尼（索拉菲尼）是目前晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准治疗方法，但其疗效适中，反应率低，反应持续时间短。索拉非尼疗效的预测性生物标志物是必要的。然而，确定索拉非尼生物标志物的努力只产生了潜在的候选物，而不是临床有用的预测因子。基于患者队列的研究确定了血管生成素 2、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子 1 和转化生长因子 β1 的血液水平在预测索拉非尼疗效方面的潜力。甲胎蛋白反应、动态对比增强磁共振成像和治疗相关的副作用可作为早期替代指标。基于超级反应者或实验小鼠模型的新方法可能为生物标志物研究提供新的方向。FGF3/FGF4或VEGFA以及磷酸化 Mapk14 和磷酸化 Atf2 的肿瘤表达作为等待验证的可能的预测标志物。在治疗前考虑各种预后因素和适当收集肿瘤组织的团队努力对于未来晚期 HCC 生物标志物研究的成功至关重要。

　　索拉非尼在晚期肝细胞癌中疗效的预测性生物标志物是临床未满足的需求。先前的研究确定了血管生成素-2、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1 和转化生长因子-β1 的血液水平在预测索拉非尼疗效方面的潜力。甲胎蛋白反应、动态对比增强磁共振成像和治疗相关的副作用可作为早期替代指标。基于超级响应者或实验小鼠模型的新方法可能会提供新的研究方向。在治疗前考虑各种预后因素和适当收集肿瘤组织的团队努力对于未来晚期肝细胞癌生物标志物研究的成功至关重要。

　　索拉非尼（索拉菲尼）的一个关键靶点是 VEGF 受体-2；因此，配体 VEGF-A 已被研究作为索拉非尼疗效的潜在预测因子。在基于 SHARP 研究的研究中，一项在西方国家进行的 III 期试验将索拉非尼与安慰剂作为晚期 HCC 的一线治疗进行比较，Llovet 等人发现基线血浆 VEGF-A 浓度没有表现出预测值，尽管血浆浓度较低。 VEGF-A 与改善预后相关。这一发现与基于单臂临床试验的生物标志物研究相当，该研究表明低血浆 VEGF-A 水平与改善的 OS 之间存在关联，但与更高的 DCR 或改善的 PFS 无关。

　　一项包含 30 名患者的小型研究表明，低血清 VEGF-A 水平与较高的 DCR 相关，但并未改善 PFS 或 OS。该研究是唯一一项表明 VEGF-A 作为预测标志物的潜力的研究，但其规模小且未能证明与 TTP 或 PFS 的关联使得研究结果不太令人信服。

　　白细胞介素6和白介素8

　　白细胞介素 (IL)-6 和 IL-8 是重要的炎症反应介质，可以促进血管生成。Shao 等分析了接受索拉非尼（索拉菲尼）联合节拍式化疗作为晚期 HCC 一线治疗的患者的结果，表明治疗前血浆 IL-6 或 IL-8 水平高与 PFS 和 OS 较差相关。尽管基线治疗前 IL-6 或 IL-8 水平与 DCR 无关，但与疾病控制患者相比，疾病进展患者在治疗后 IL-6 和 IL-8 水平显着增加。

　　Shao 等报道，IL-6 和 IL-8 水平可以预测索拉非尼的疗效。然而，该研究中的患者队列并未单独接受索拉非尼治疗。此外，该研究规模小且缺乏验证。有必要进一步研究。

　　血管生成素-2

　　血管生成素-2 (Ang-2) 是一种重要的血管生成因子。通过与其受体 Tie2 结合，Ang-2 与 VEGF 通路协同维持正常的生理功能。在 VEGF 存在的情况下，Ang-2 使血管不稳定并促进血管萌发。在癌症中，Ang-2 不仅与血管生成有关，而且与侵袭性和转移性表型有关 。尽管索拉非尼对 Tie2没有显着的活性，但 2 项研究已经探讨了 Ang-2 的预测价值。

　　如前所述，Llovet 等人进行了一项基于 SHARP 研究的大型生物标志物研究。作者发现，高基线血浆 Ang-2 水平是 OS 较差的独立因素，但不是索拉非尼疗效降低的独立因素。相反，在一项小型回顾性研究中，高血清 Ang-2 水平与较低的 DCR 和较差的 PFS 相关。Ang-2 在预测索拉非尼疗效方面的实际作用值得进一步研究。

　　胰岛素样生长因子-1

　　胰岛素样生长因子 (IGF) 信号通路是调节能量代谢和生长的关键。该途径在许多癌症的致癌作用中也很关键。肿瘤组织经常表达该途径的配体，IGF-1 和 IGF-2。然而，大多数循环中的 IGF-1 和 IGF-2 是由肝脏合成的。因此，IGF-1 水平似乎与肝脏储备有关 。

　　Shao 等通过检查参加 2 期 II 期临床试验的患者，探讨了血清 IGF-1 水平的预测作用。患者接受索拉非尼（索拉菲尼）联合节拍式化疗或贝伐单抗联合卡培他滨作为晚期 HCC 的一线治疗。在该研究中，高预处理血清 IGF-1 水平与更高的 DCR 和改善的 PFS 和 OS 相关。

　　在一项针对全阶段 HCC 患者的研究中，Kaseb 等证明血浆 IGF-1 水平可以作为令人满意的预后标志物。由于 Shao 等的研究是基于单臂临床试验，因此他们的发现有可能归因于 IGF-1 的预后作用，而不是 IGF-1 预测索拉非尼疗效的能力。尽管如此，Shao 等的研究中 IGF-1 高水平和低水平患者之间 DCR 的巨大差异（71%vs39%）仍然表明循环 IGF-1 水平可能有助于预测索拉非尼（索拉菲尼）的疗效在 HCC 治疗中。需要额外的验证研究。微信扫描下方二维码了解更多：