不可逆的 ERBB1/2/4 抑制剂来那替尼已被证明可通过自噬降解快速下调 ERBB1/2/4 的表达以及 c-MET、PDGFRα 和突变 RAS 蛋白的水平。来那替尼（neratinib）与批准的 PARP1 抑制剂尼拉帕利以添加剂协同方式相互作用以杀死卵巢癌细胞。来那替尼和尼拉帕利导致 AMPK 的 ATM 依赖性激活，而这又是导致 mTOR 失活、ULK-1 激活和 ATG13 磷酸化所必需的。药物组合最初增加了自噬体水平，随后是自噬体水平。通过表达激活的 mTOR 或敲低 Beclin1 或敲低自噬体蛋白组织蛋白酶 B 来防止自噬体形成，从而降低了药物组合的致死率。根据增强的 eIF2α 磷酸化判断，该药物组合引起内质网应激反应，该磷酸化负责降低 MCL-1 和 BCL-XL 水平并增加 ATG5 和 Beclin1 表达。敲低 BIM，而不是 BAX 或 BAK，减少了细胞杀伤。活化的 MEK1 的表达阻止了药物组合增加 BIM 表达和减少细胞杀伤。在线粒体下游，AIF 的敲低部分降低了药物致死率，但显性负半胱天冬酶 9 的表达没有保护作用。我们的数据表明，来那替尼和尼拉帕尼相互作用通过会聚 DNA 损伤和内质网应激信号杀死卵巢癌细胞。细胞杀伤需要诱导自噬，并且依赖于组织蛋白酶 B 和 AIF，并且不依赖效应子半胱天冬酶。
目前的研究是为了确定已批准的卵巢癌治疗药物尼拉帕利是否与最近批准的乳腺癌治疗药物来那替尼在临床相关浓度下相互作用，以杀死顺铂耐药/多药耐药的卵巢癌细胞。来那替尼和尼拉帕利相互作用以协同方式在体外杀死卵巢癌细胞。
来那替尼是 ERBB1/2/4 的不可逆抑制剂，尼拉帕利是 PARP1 的抑制剂。这两种药物都降低了 mTORC1 和 mTORC2 的活性，这与增加的自噬体和随后的自噬溶酶体水平相关，并且敲除 Beclin1 或 ATG5 保护细胞免受药物组合的致死作用（图 S2）。mTOR 复合物和 ULK-1 的失活是由 ATM-AMPK 信号介导的，AKT、ERK1/2 和 NFκB 的失活也是如此。药物组合激活了 eIF2α，它负责增强 ATG5 和 Beclin1 的表达并降低 MCL-1 和 BCL-XL 的表达。该药物组合还以 Beclin1/ATG5 依赖性方式迅速降低了突变型 N-RAS 的表达。5-7总的来说，我们的数据表明 [neratinib + niraparib] 通过调节多种途径最终会产生一种毒性形式的自噬，从而导致坏死/坏死性肿瘤细胞死亡。
基于我们的发现，我们认为 DNA 损伤反应的诱导，即 γH2AX 磷酸化和 ATM 激活，在肿瘤细胞杀伤的启动中起着关键作用。当相互比较时，来那替尼、尼拉帕利和药物组合都引起相似量的 γH2AX 磷酸化和 ATM 激活，以及下游 AMPK 激活。当相互比较时，来那替尼、尼拉帕利和药物组合也都引起了相似数量的 mTORC1 / mTORC2 失活和下游 ULK-1 激活。这反映在由药物单独或组合诱导的类似量的 ATG13 磷酸化。因此，ATM-AMPK-mTOR / ULK1-ATG13 通路的激活似乎不是两种药物相互作用以导致肿瘤细胞杀伤协同诱导的添加剂的通路。
来那替尼（neratinib）降低了尼拉帕利增强的 ERK1/2 磷酸化。在其他系统中，已经提出 ERK1/2 磷酸化下调有毒 BH3 结构域蛋白 BIM 的表达。而且，在卵巢癌细胞中，我们发现 BIM 表达在 [neratinib + niraparib] 引起的细胞杀伤中起着至关重要的作用。在其他系统中，已提出 ERK1/2 磷酸化以增强半胱天冬酶 8 抑制剂 c-FLIP-s 的表达。并且，在卵巢癌细胞中，我们发现 c-FLIP-s 表达在预防由 [neratinib + niraparib] 引起的细胞杀伤中起着至关重要的作用。激活的 MEK1 的表达部分抑制了 [neratinib + 尼拉帕利] 致死率，这与激活的 MEK1 相关，阻止了 c-FLIP-s 的下调和 BIM 的上调。
总之，我们提供了证据表明 ERBB1/2/4 抑制剂来那替尼（neratinib）和 PARP1 抑制剂尼拉帕利相互作用杀死卵巢癌细胞，但不能杀死正常的 PMBC。目前，由于通讯作者的经济拮据，我们一直无法进行来那替尼（neratinib）和尼拉帕利联合的动物研究，这在一定程度上限制了我们研究的影响；更容易促进临床转化的研究。这两种药物均已获得 FDA 批准，对患者具有非重叠毒性，并且在进行额外的体内研究后，希望最终能够对这种药物组合进行临床转化。微信扫描下方二维码了解更多：
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