来那替尼(Niratinib)与兰索拉唑共同给药期间的药代动力学

　　评估兰索拉唑（一种质子泵抑制剂）对健康受试者中泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（Niratinib）的吸收、药代动力学和安全性的影响。

　　方法

　　这是一项开放标签、两期、固定序列的研究。15 名健康成年受试者接受单次口服 neratinib 240 mg（第 1 期），然后是洗脱期，然后每天一次口服兰索拉唑 30 mg，持续 7 天，并在第 5 天（第 2 期）单次口服 240 mg neratinib。在每次服用来那替尼后 72 小时内进行药代动力学采样。使用非房室方法分析血浆来那替尼浓度-时间数据。如果 90% 置信区间在 80.00 之外，则使用来那替尼加兰索拉唑与来那替尼的AUC0–t、AUC0–inf和峰值血浆浓度 (Cmax) 的几何平均比来评估药物-药物相互作用的程度–125.00%。

　　结果

　　来那替尼几何最小二乘均值 (LSM) Cmax从单独使用来那替尼的84.5 ng ml-1降低到使用来那替尼加兰索拉唑的24.5 ng ml-1。来那替尼的暴露程度也有所降低：来那替尼的几何 LSM AUC0–t为 1478 ng ml-1h，而来那替尼加兰索拉唑的几何 LSM AUC 0-1 h为426 ng ml-1h，几何 LSM AUC0-inf为 1557 ng ml-分别为 1小时与542 ng ml-1小时。两种处理的平均 t½相似（大约 14 小时）。AUC0–t 的几何平均比率 90% 置信区间、AUC0–inf和 Cmax落在预先指定的等效范围 (80.0–125.0%) 之外。五名 (33%) 受试者报告了治疗出现的不良事件，均为轻度。

　　结论

　　兰索拉唑与来那替尼（Niratinib）的共同给药降低了健康受试者的来那替尼暴露率和程度。

　　来那替尼是一种不可逆的口服泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，对早期和转移性 HER2 阳性乳腺癌、ERBB2突变型乳腺癌和其他实体瘤有效。

　　与许多其他酪氨酸激酶抑制剂一样，来那替尼具有 pH 依赖性溶解度。

　　与酸还原剂共同给药会影响这些化合物的溶解度和吸收。

　　在本研究中，我们评估了多剂量兰索拉唑对单剂量来那替尼的吸收和药代动力学的潜在影响。在一项固定序列、两期研究中，健康成年受试者接受口服剂量的 neratinib 240 mg 加或不加兰索拉唑。由于兰索拉唑对胃 pH 的抑制作用在治疗约 3 天后达到平台期，因此在来那替尼前 4 天开始使用兰索拉唑，并在整个采样期间持续使用，以确保对胃 pH 产生最大影响。研究选择了兰索拉唑 30 mg 的每日剂量，因为它是治疗糜烂性食管炎和胃溃疡的最高批准剂量。来那替尼 240 毫克是该药物的既定治疗剂量。

　　我们观察到，与单独使用来那替尼（Niratinib）相比，来那替尼与兰索拉唑联合给药时，来那替尼的平均峰值暴露 (Cmax) 降低了约 70%，Tmax延迟了 1.5 小时。与单独使用来那替尼相比，来那替尼与兰索拉唑联合给药后，来那替尼的暴露程度（AUC0-t和 AUC0-inf）也降低了约 65-70%。AUC0–t、AUC0–inf和 Cmax的 GMR 周围 90% CI都落在 80.00–125.00% 范围之外，因此表明多剂量兰索拉唑可能会在临床上影响单剂量来那替尼的药代动力学.

　　这些观察结果并非来那替尼（Niratinib）独有。许多药物是弱碱性的，包括抗逆转录病毒药、三唑类抗真菌药和酪氨酸激酶抑制剂，并且有可能与酸还原剂发生 pH 依赖性药物-药物相互作用。在 2003 年至 2013 年 5 月美国食品和药物管理局批准的 231 种新分子实体中，对 32 种药物进行了与酸还原剂的专门药物-药物相互作用研究，其中一半显示药物暴露减少。其他 HER 导向的酪氨酸激酶抑制剂（特别是拉帕替尼和厄洛替尼）的生物利用度在酸还原剂的存在下也会降低。胃内 pH 值的变化会导致弱碱性药物的非离子化和离子化形式之间的平衡发生变化，并解释了这些相互作用，导致溶解度和药物吸收降低。也可能涉及其他机制，包括胃排空率的变化、对摄取和流出转运蛋白的影响以及肠道中代谢酶的变化。

　　总之，在健康受试者中，与单独使用来那替尼（Niratinib）相比，来那替尼和兰索拉唑的共同给药降低了来那替尼暴露的速度和程度。其他减酸剂——H2拮抗剂和抗酸剂——对来那替尼药代动力学的影响需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：