艾曲波帕(Revolade)药理作用

　　再生障碍性贫血 (AA) 是一种潜在的威胁生命的造血干细胞 (HSC) 疾病，导致血细胞减少。AA 的主要治疗方法是恢复 HSC 的根治性治疗和改善血细胞减少相关并发症的支持性措施。标准的根治性治疗是对有合适供体的年轻和身体健康的患者进行 HSC 移植，对其余患者使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢素进行免疫抑制治疗 (IST)。很大一部分患者对 IST 难治或在 IST 后复发。已经在这些患者中探索了各种策略，包括第二个疗程的抗胸腺细胞球蛋白、大剂量环磷酰胺和阿仑单抗。艾曲波帕（Revolade）是一种血小板生成素模拟物，最近已成为治疗难治性 AA 患者的一种令人鼓舞且有前景的药物。它已证明在恢复三系造血方面有效，并且在停药后这种积极作用仍在继续。正在进行临床试验，探索艾曲波帕作为中重度 AA 一线治疗的作用，以及艾曲波帕与 IST 联合治疗重度 AA 的作用。

　　艾曲波帕（Revolade）是联芳腙类化合物的成员，其化学结构为 C25H22N4O4。在临床研究中，它已被用作艾曲波帕乙醇胺，它是艾曲波帕的双单乙醇胺盐形式。口服后迅速吸收，并在 2.5 小时的中位时间达到血浆峰值浓度。生物半衰期约为 21-32 小时，主要通过粪便和尿液排出。它与血浆蛋白（主要是白蛋白）高度结合 (>99%)，并通过单加氧、葡萄糖醛酸化、肼裂解和二次氧化和结合广泛代谢。在体外，它是 CYP2C8 和 CYP2C9、几种葡萄糖醛酸转移酶同工酶、乳腺癌抗性蛋白和有机阴离子转运多肽 (OATP0 1B1) 的抑制剂。

　　体外研究表明，艾曲波帕（Revolade）的活性取决于 TPO 受体的表达。它与 TPO 受体的跨膜结构域结合，导致通过各种途径进行信号转导，包括 Janus 激酶/信号转导器和转录激活剂以及丝裂原活化蛋白激酶。TPO受体的激活导致巨核细胞的增殖和分化以及血小板生成增加。由于艾曲波帕在跨膜结构域结合，它不会与细胞外 TPO 受体结构域的内源性 TPO 结合竞争。因此，艾曲波帕与内源性 TPO 一起提供了促进巨核细胞成熟和血小板生成的附加作用。

　　在慢性 ITP 中使用艾曲波帕的研究表明，长期使用艾曲波帕是安全且耐受良好的。与其他 TPO 模拟物类似，艾曲波帕的潜在毒性包括血小板增多症、血栓形成、可逆性骨髓纤维化、血小板减少症反弹、白内障形成和可逆性肝功能障碍。TPO 模拟物血栓形成的拟议机制是 ITP 患者血小板计数的快速升高和微粒形成率的增加。艾曲波帕可能与晚期肝病患者门静脉血栓形成的风险有关。在接受艾曲波帕治疗的 142 名慢性肝病患者中，7 名患者发生门静脉血栓形成，而对照组中的 3 名患者（n=147）（优势比 3.04，95% CI 0.62–14.82）。在 74 名接受艾曲波帕治疗的丙型肝炎患者中未观察到类似的关联。与安慰剂相比，在 ITP 中使用艾曲波帕并没有增加血栓形成率。

　　关于骨髓纤维化，小鼠模型在 TOP 基因转染后表现出更高的纤维化和在 TPO 停止后可逆的纤维化。在 Brynes 等人最近的一篇论文中，在 EXTEND 研究中对 117 名接受艾曲波帕（Revolade）治疗的慢性 ITP 患者的 232 份骨髓活检标本进行了研究，发现两名患者患有中度至显着的网状纤维化。停止治疗后，一名患者的重复活检结果正常，另一名患者的活检结果没有变化。117 名患者均未出现 MDS 和急性髓系白血病。Kuter 等人在 271 名接受罗米司亭治疗的慢性 ITP 患者中报告了类似的可逆性骨髓纤维化发现。尽管没有对艾曲波帕治疗的患者进行长期前瞻性骨髓评估，但报告的艾曲波帕治疗 AA 和造血干细胞移植后血小板减少症的研究并未显示其队列中骨髓纤维化的证据。

　　在儿童中使用艾曲波帕（Revolade）的经验有限，而且大多数研究都是针对患有慢性 ITP 的成人。PETIT 是艾曲波帕治疗持续性和慢性 ITP 儿童的首个国际试验，确定了 III 期研究中使用的剂量。PETIT2 旨在研究艾曲波帕对 6-17 岁慢性 ITP 儿童的疗效。在这些研究中，没有意外的安全问题，很少有儿童因为不良反应而停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：