目的：FGFR2中的激活突变已被确定为子宫内膜癌的潜在治疗靶点，通常与破坏mTOR通路的基因改变同时发生，例如PTEN丢失。这些观察结果表明，mTOR通路可能与致癌FGFR2协同作用，以驱动一部分患者的子宫内膜癌生长。本研究的目的是检查基于同时靶向突变FGFR2和mTOR驱动的子宫内膜癌细胞信号通路的合理药物组合的治疗潜力。
方法：帕纳替尼Ponatinib是一种口服多靶点激酶抑制剂，可有效抑制FGFR家族的所有4个成员。Ridaforolimus是一种选择性mTOR抑制剂，已在子宫内膜癌中显示出积极的临床活性。在体外和体内评估了帕纳替尼ponatinib和ridaforolimus对子宫内膜癌模型生长的组合作用及其作用模式。
结果：无论PTEN状态如何，帕纳替尼ponatinib和ridaforolimus的组合对带有激活FGFR2突变的子宫内膜系的体外生长具有协同作用。观察到同时抑制FGFR2和mTOR信号通路，同时阻断导致细胞周期停滞增强。帕纳替尼Ponatinib和ridaforolimus在体内均表现出对肿瘤生长的抑制作用，但药物组合的双重抑制导致了优异的疗效并诱导子宫内膜异种移植物中的肿瘤消退。
结论：这些令人鼓舞的临床前发现表明，帕纳替尼ponatinib-ridaforolimus组合对FGFR2和mTOR的抑制可能为治疗具有双通路失调的晚期子宫内膜癌提供一种新的治疗策略。详情请扫码咨询：
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