自从几十年前马抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 获得批准以来，在严重再生障碍性贫血 (SAA) 中具有活性的疗法出现了很长时间的中断。这种情况在 2014 年发生了变化，当时血小板生成素受体激动剂艾曲波帕（Eltrombopag）因对初始免疫抑制治疗 (IST) 反应不足而被批准用于 SAA。该批准的基础是观察艾曲波帕在该患者群体中的单药活性，其中 40% 至 50% 的血细胞计数在涉及 > 1 个谱系时恢复。输血独立性的实现证实了这种方法的临床益处。骨髓细胞组成和 CD34+ 细胞的增加表明恢复到功能更强的骨髓。在其进一步发展中，艾曲波帕与一线标准马 ATG 加环孢菌素相关联，产生总体反应率（约 90%）和完全反应率（约 40%）的增加，并导致输血独立性和极好的存活率。有趣的是，当所有药物同时开始时观察到最好的结果。迄今为止，克隆细胞遗传学异常的累积发生率与在 SAA 中单独使用 IST 的大量经验相比具有优势。更长时间的随访将有助于确定这些长期风险。
为了克服高内源性 Tpo 血清水平和可能对这种方法的抵抗，在 1/2 期研究中开发了单药艾曲波帕（Eltrombopag），其中 25 名对初始 IST 无反应的 SAA 患者在 25 -mg 剂量增加每 2 周（渐增研究）。主要终点是 3 至 4 个月时的血液学反应。总体而言，11 例 (44%) 达到了血液学反应，其中 9 例在血小板中，9 例在中性粒细胞中，6 例在红细胞谱系中（一些患者在 > 1 个谱系中有反应）。在一些应答者中，骨髓细胞数量相应增加，随着多系恢复，这表明艾曲波帕的 HSC 刺激。在启动研究的扩展队列（共 43 名患者）中，反应率保持在 40% 左右，并且继续观察到多系谱的改善。在 8 名患者中观察到克隆进化，其中 5 名患者 7 号染色体丢失或部分缺失。在这个难治性队列中，克隆进化的累积发生率约为 15% 至 20%，这与历史上报道的相似。有趣的是，大多数核型异常发生在早期——通常是在开始治疗的前 6 个月。艾曲波帕耐受性良好，主要毒性是上呼吸道感染、发烧和肌肉骨骼疼痛。没有出现骨髓网状蛋白沉积或血栓形成显着增加的病例。在一些血液学反应更强烈的患者中，在快速减量后可能停药，大多数没有复发。这些研究导致艾曲波帕被批准作为 SAA 的单药治疗对初始 IST 反应不足的患者。
在 Winkler 等人的后续 2 期研究中，39 名难治性 SAA 患者接受了 150 毫克的艾曲波帕（Eltrombopag）起始剂量（没有增加），持续 6 个月（固定剂量研究）。之所以选择这种设计，是因为增量研究中的大多数反应发生在 150 mg 时，表明它是更有效的剂量。治疗持续时间从 3 或 4 个月（最初的加速研究）延长至 6 个月（固定剂量研究），以捕捉可能发生长达 6 个月的反应。在撰写本文时，这些数据仅以抽象形式呈现。总共 39 人中有 19 人 (49%) 在 6 个月时符合血液学反应的标准。与启动研究相比，固定剂量研究中涉及 >1 个谱系的反应在 6 个月时更频繁；它们在大多数反应者中被观察到，几乎总是等同于实现了不依赖输血。在中位随访 12 个月后符合稳健反应标准的 18 名患者中，有 13 名患者停用艾曲波帕，血细胞计数没有显着下降。在剩余的复发患者中，艾曲波帕成功地重新开始使用，血细胞计数恢复。
在该队列中，39 人中有 6 人出现细胞遗传学异常。有趣的是，所有这些都发生在早期——在药物开始后的前 6 个月内。这些早期的细胞遗传学异常表明艾曲波帕可能会刺激骨髓先前存在的克隆，导致它们在前 6 个月内出现在早期评估中。尽管迄今为止克隆进化的累积发生率与历史经验并无不同，但早期的动力学表明存在因果关系。在基线时进行的全外显子组测序与血液学反应或克隆进化的重要结果无关。这些数据的完整报告将为艾曲波帕在难治性 SAA 中的活性提供更多见解。
总之，在对初始 IST 反应不足的二线 SAA 患者中，艾曲波帕（Eltrombopag）的血液学反应率约为 40% 至 50%。考虑到更快、更稳健的血液学恢复，150 mg 的 6 个月起始剂量似乎是最佳的，这使得大多数反应者成功停用艾曲波帕。迄今为止，约 15% 至 20% 的异常细胞遗传学与 SAA 中不使用艾曲波帕的 IST 方案的大量历史经验一致。尽管如此，在长达 10 年的历史队列中观察到细胞遗传学异常；因此，对接受艾曲波帕治疗的患者进行更长时间的随访对于确定这种风险很重要。微信扫描下方二维码了解更多：
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