米哚妥林(midostaurin)相关的间质性肺损伤

　　由内部串联重复 FLT3-ITD 引起的 FLT3 受体酪氨酸激酶突变是在 28-34% 细胞遗传学正常的急性髓系白血病 (AML) 患者中发现的最常见的分子异常，并导致预后不良。药物米哚妥林（midostaurin）抑制FLT3细胞信号传导，从而诱导白血病细胞凋亡。该药物作为一种多靶向治疗显示出巨大的前景，可用于治疗具有历史惨淡结果的疾病。Schlenk 等人 (2019) 最近报道，尽管米哚妥林作为一种持续的单药维持治疗可提高无事件生存 (EFS) 率，但其相关的毒性，尤其是心脏和肺部，需要进一步阐明。之前曾报道过一例骨髓移植前 FLT3 突变的 AML 患者发生米哚妥林诱导的肺炎。在该药物的早期研究中还报告了三起病因不明的致命肺毒性事件。FLT3 抑制剂作为移植后维持治疗的作用正在显现。在这里，我们描述了一个 FLT3+AML 患者在同种异体干细胞移植后接受米哚妥林治疗时发生间质性肺病的病例。据我们所知，这是同种异体移植后肺毒性的第一份报告。在这里，我们的目标是进一步表征米哚妥林诱导的间质性肺病，并深入了解其预防和早期检测。

　　一名 66 岁的女性没有肺部疾病史，被诊断出患有 AML。骨髓活检显示骨髓单核细胞白血病。分子研究证实了 FLT3+ITD 突变。未鉴定到酪氨酸激酶结构域突变。她完成了 7 天阿糖胞苷输注和 3 天柔红霉素输注的诱导治疗 (7 + 3) 并进入完全缓解。然后她接受了两剂高剂量的阿糖胞苷，但很快又复发了。当时的骨髓活检和分子研究再次显示 FLT3+ITD AML。然后她开始使用克拉屈滨、阿糖胞苷、非格司亭和米托蒽醌 (CLAG-M) 进行补救诱导。

　　米哚妥林（midostaurin）联合蒽环类药物和基于阿糖胞苷的化疗作为一线疗法的安全性已得到彻底研究。然而，在难治性环境中，米哚妥林作为单药在 II 期试验中显示出最小的疗效。试验中的许多患者表现出显着的原始细胞计数减少，但没有人达到完全缓解。我们的患者在美国食品和药物管理局 (FDA) 批准米哚妥林作为一线治疗之前就接受了诱导治疗，更不用说他们最初的主治医生对米哚妥林的使用有限。因此，经机构批准，米哚妥林被批准与 CLAG-M 联合使用。原以为添加一个 FLT3+靶向治疗剂将是有益的。根据 FDA 批准的一线治疗的标签，从第 8 天到第 21 天，每天两次给予米哚妥林 50 mg。随后的重复骨髓活检显示完全分子缓解。

　　初步诊断后 11 个月，我们的患者接受了 5/10 半相合同种异体移植。移植后环磷酰胺 (PTCy) 按照霍普金斯大学的单倍体方案进行给药，以预防移植物抗宿主病 (GVHD)。她容忍的移植过程，继续治疗米哚妥林（midostaurin）在25毫克PO每天。

　　移植后七个月，患者因呼吸急促恶化和低氧血症恶化而住院，但没有发烧或白细胞增多。血培养阴性，诱导痰培养正常呼吸道菌群。传染性检查对耶氏肺孢子菌、曲霉、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒和呼吸道病毒检测也呈阴性。肺功能测试（PFT）显示没有肺梗阻的证据。入院时，患者正在服用利伐沙班治疗肺栓塞，但通气/灌注（V/Q）扫描未显示新栓子的证据。胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示双侧光滑的小叶间隔增厚，伴有散在的磨玻璃影和肺间质水肿。脑钠肽 (BNP) 为 140 pg/mL。经胸超声心动图 (TTE) 显示射血分数为 61%，右心室收缩压升高至 55 mm Hg。泡沫研究没有显示分流的证据。

　　由于担心与药物相关的间质性肺病，停止使用米哚妥林，随后患者的症状开始好转。由于出血风险高，无法进行活检。患者用呋塞米利尿，肺部会诊建议患者开始服用泼尼松。3 个月后重复 HRCT 胸部显示肺水肿间隔消退以及下叶磨玻璃影减少。重复超声心动图显示右心室收缩压改善至 45 mm Hg。在治疗过程中，患者出现肺动脉高压伴右心劳损，经呋塞米利尿后改善。她开始服用肺动脉高压药物西地那非和马西替坦。呼吸道症状持续改善，类固醇逐渐减少。患者的 C 反应蛋白 (CRP) 峰值达到 70 mg/dL 并在 2.3 mg/dL 时正常化，乳酸脱氢酶 (LDH) 达到 300 U/L 的水平并在 199 U/L 时正常化。患者继续完全缓解，移植后 19 个月保持完全嵌合状态。

　　药物诱发的肺病，通常是排除性诊断，与抗肿瘤和非肿瘤药物有关。常见的 HRCT 发现被描述为磨玻璃样混浊，通常在与抗肿瘤药物相关的毒性中以弥漫性模式发现。在我们的患者中，我们在异基因干细胞移植后约 7 个月和每天 25 mg 米哚妥林剂量下观察到呼吸状况恶化，HRCT 发现小叶间隔增厚和散在的磨玻璃样混浊。停用米哚妥林和类固醇治疗后 3 个月内，临床症状和影像学检查结果均有显着改善。据我们所知，虽然米哚妥林以前曾与肺毒性有关，但这是同种异体移植后第一个描述的肺毒性病例 。值得注意的是，我们的患者还接受了 PTCy 作为 GVHD 的预防。由于环磷酰胺还与肺毒性有关，它与midostaurin的组合可能只会增加肺部并发症的机会。了解与米哚妥林（midostaurin）相关的间质性肺损伤风险的未来方向包括确定移植后可能发生毒性的时间、毒性是否具有剂量依赖性、在症状消退后是否可以安全地重新引入药物以及它是否与其他代理是可行和安全的。

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