虽然 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面有效，但一直有报道称其会增加出血风险。分析富含血小板的血浆中对胶原蛋白的血小板聚集反应使我们能够在健康人群中识别出两组对依鲁替尼（ibrutinib）的体外敏感性低或高的人群.药物外排泵的抑制诱导了从依鲁替尼低敏感血小板到高敏感血小板的转变。在临床相关剂量下，第二代 BTK 抑制剂 acalabrutinib 不会影响依鲁替尼低敏感组的最大胶原诱导血小板聚集，但确实抑制了依鲁替尼高敏感组的一小部分聚集。一致地，acalabrutinib 延迟了聚集，尤其是在依鲁替尼高敏感组中。在慢性淋巴细胞白血病患者中，acalabrutinib 仅在依鲁替尼高敏感组中抑制最大血小板聚集。Acalabrutinib 在两组中都抑制了胶原蛋白诱导的磷脂酶 Cγ2 酪氨酸 753 磷酸化，但与依鲁替尼相比，它不影响 Src 家族激酶。两组均使用12 种受体阻滞剂。由于主要在依鲁替尼低敏感组中观察到 acalabrutinib 的更好特征，因此患者的替代治疗可能无法系统地降低出血风险。
第一代 Btk 抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）彻底改变了 CLL 和套细胞淋巴瘤的治疗，但该药物会引起一些副作用，如心房颤动和出血。副作用的发生是在治疗的第一年停止使用依鲁替尼的主要原因，这意味着无进展生存期和总生存期较短。因此，出血的管理至关重要，尤其是在 10-12% 的发生心房颤动并需要抗凝（这会增加 3-4 级出血的风险）的病例中。第二代不可逆 Btk 抑制剂 acalabrutinib 具有较少的脱靶激酶抑制，有望改善 Btk 抑制的安全性，包括出血。在本研究中，我们表征了acalabrutinib对体外和离体血小板功能的影响，并将这些影响与依鲁替尼的影响进行了比较。
我们根据药物对 PRP 中胶原诱导的血小板聚集的抑制程度，对两个对依鲁替尼（ibrutinib）具有高敏感性或低敏感性的健康供体进行了一系列检测。
我们提供的证据表明，导致血小板在体外对依鲁替尼（ibrutinib）敏感的一个因素是药物外排泵系统。事实上，药物外排泵的抑制足以在 LS 健康供体组中诱导依鲁替尼敏感性。这表明达到细胞内靶点的依鲁替尼的实际剂量是至关重要的，并且将决定对 Btk 和 Tec 以及可能的其他不需要的靶点（如 Src-激酶）的抑制程度。这些数据与最近的一项研究一致，该研究表明依鲁替尼介导的出血增加是由于不利的药效学导致药物的脱靶效应。作者提出，可以通过减少剂量来避免依鲁替尼的出血副作用。我们的数据表明，有效的血小板药物外排泵系统可能会限制依鲁替尼的多因素抗血小板作用。这是在解释体外试验结果时需要考虑的重要新信息伊布替尼的实验。此外，分析药物外排泵的多态性与接受依鲁替尼治疗的患者出血风险之间的潜在联系可能会很有趣。这些数据也可能会刺激药剂师在依鲁替尼治疗下出血时间延长的患者的联合用药中寻找 P-糖蛋白抑制剂的摄入量。由于维拉帕米会增加胺碘酮的血浆浓度，并可能增加依鲁替尼的血小板内浓度，因此心脏病专家在开具降低心率的药物时可能倾向于使用 β 受体阻滞剂。在开始治疗前评估患者血小板对依鲁替尼的敏感性还可以帮助临床医生制定个性化的治疗策略。
我们的标准体外聚集试验表明，acalabrutinib 对依鲁替尼（ibrutinib）LS 健康供体组的最大血小板聚集反应没有影响。在健康供者的 ibrutinib HS 组中，acalabrutinib 仅在少数情况下影响最大血小板聚集。然而，acalabrutinib 在两组中始终延迟血小板聚集。正如预期的那样，acalabrutinib 对 TRAP、U46619 或 ADP 诱导的血小板聚集没有影响。这些数据表明，与依鲁替尼（ibrutinib）相比，acalabrutinib 在健康供体血小板上的表现更好。
总之，这项研究为第一代和第二代 Btk 抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）和 acalabrutinib 对血小板的影响提供了新的见解，并有助于改进循证建议，以更安全地使用这些靶向疗法。微信扫描下方二维码了解更多：
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