伊布替尼(Ibrutinib)可降低肺炎期间的炎性骨髓细胞反应

　　肺炎链球菌是社区获得性肺炎和败血症的主要病原体。肺炎球菌肺炎期间压倒性的肺部炎症可能会妨碍肺功能。伊布替尼（Ibrutinib）是 Bruton 酪氨酸激酶 (Btk) 的不可逆抑制剂，Btk 是控制各种免疫细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞）活化的关键信号蛋白。本研究的目的是确定伊布替尼治疗是否能改善肺炎球菌肺炎期间的急性肺部炎症。

　　方法

　　小鼠用伊布替尼口服治疗，并评估对革兰氏阳性细菌细胞壁成分脂磷壁酸 (LTA) 和头孢曲松治疗肺炎球菌肺炎期间引起的急性肺部炎症的影响。

　　结果

　　在鼻内 LTA 滴注之前和之后用伊布替尼治疗可减少肺泡巨噬细胞活化、中性粒细胞流入、细胞因子释放和血浆渗漏到肺中。在肺炎球菌肺炎期间推迟使用伊布替尼补充抗生素治疗不会损害肺、血液和脾脏中的细菌杀灭。在这种情况下，伊布替尼减少了肺泡巨噬细胞和全身中性粒细胞的活化，并显着减少了肺中单核细胞和中性粒细胞的进一步流入。在体外，伊布替尼在 LTA 和肺炎球菌刺激下抑制巨噬细胞 TNF 分泌和中性粒细胞活化。

　　结论

　　综上所述，这些数据表明，Btk 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）在 LTA 和抗生素治疗的肺炎球菌肺炎引起的急性肺部炎症期间减少炎症性骨髓细胞反应，并表明伊布替尼有可能抑制急性感染环境中正在进行的肺部炎症。

　　肺部炎症对于宿主防御进入下呼吸道的入侵病原体至关重要。然而，压倒性的肺部炎症是不受欢迎的，因为这可能会妨碍肺功能并对宿主产生不利影响。在本研究中，我们研究了 Btk 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）对 LTA 和高毒血清型 3肺炎链球菌诱导的急性肺部炎症反应的影响 在临床相关的情况下，即在补充抗生素治疗的延期治疗的情况下。在预防性方法中，伊布替尼治疗减少了 LTA 诱导的肺部炎症的几个方面，包括细胞因子释放、AM 激活和 PMN 流入支气管肺泡空间，这很可能导致 MPO 和弹性蛋白酶水平降低，以及血浆渗漏到肺中。在持续的肺炎球菌肺炎期间，伊布替尼的推迟治疗还减少了肺部和循环中的炎性骨髓细胞反应，而不会影响细菌清除。

　　与抑制肺中的各种炎症反应相反，伊布替尼增强了某些炎症参数，包括 LTA 给药后 PMN 上的 AM 数量和 CD11b 表达。尽管 LTA 给药后支气管肺泡空间中的 PMN 总数在伊布替尼治疗后减少，但它们增加的 CD11b 表达表明高度活化的血液 PMN 仍然能够迁移到气道中。此外，如先前在整联蛋白表达受损的小鼠中观察到的那样，在 LTA 给药后早期伊布替尼治疗的小鼠的 BALF 中 AM 数量较多可能是由于伊布替尼治疗的 AM 对肺上皮的依从性降低所致。需要进一步的实验来确定伊布替尼是否会改变 AM 上的整合素表达，并评估观察到的伊布替尼产生的 CD11b 和 CD11c 表达的适度变化是否具有生物学意义。

　　伊布替尼（Ibrutinib）对肺部急性炎症反应的有益作用可能是直接干扰 AM 和 PMN 中受体信号的结果。TLR2 对于 AM 对 LTA 和肺炎链球菌的反应至关重要，并且是 PMN 对 LTA 反应所必需的。此外，TLR2 是 LTA 诱导和肺炎链球菌诱导的肺部炎症发展的重要受体。以前，已经表明 Btk 调节巨噬细胞中 LTA 诱导的 TLR2 反应。与这些发现一致，我们发现 Btk在体外和体内控制 LTA 和肺炎链球菌诱导的巨噬细胞和 PMN 激活。伊布替尼对肺炎球菌肺炎期间肺部炎症反应的改善也可能是由于抑制其他调节肺炎链球菌诱导的肺部炎症的Btk 依赖性受体，包括 TLR4, TLR9, TREM-1 和 NLRP3。此外，伊布替尼对急性肺炎症反应的改善可能是由于直接抑制 PMN 中 Btk 下游的 PSGL-1、CD44 和 G 蛋白受体，这对于 PMN 迁移至关重要。值得注意的是，除了 Btk 之外，伊布替尼还可能靶向其他 Tec 和 Src 家族激酶，但据我们所知，这些激酶都没有影响 LTA 或肺炎链球菌引起的肺部炎症。

　　除了直接影响 PMN 反应外，伊布替尼在肺隔室中的抗炎作用也可能是由于 TNF 产生减少导致血管细胞活化减少所致。TNF 对于血管内皮细胞粘附分子的上调以及随后的 PMN 粘附和迁移很重要。伊布替尼在 LTA 诱导的肺部炎症期间减少血管渗漏的发现支持了伊布替尼也可能间接作用于细胞的假设，因为内皮细胞不表达 Btk。然而，伊布替尼对肺部急性炎症反应的改善不太可能仅由 TNF 产生减少引起，因为我们之前发现抗 TNF 治疗会在头孢曲松治疗的肺炎球菌肺炎期间损害细菌清除并加重病理。

　　本研究的结果与先前发表的工作一致，表明抑制 Btk 可防止由多微生物败血症引起的急性肺损伤，脂多糖和免疫复合物的组合或外伤和失血性休克的组合。最近，有人描述了伊布替尼的鼻内给药改善了存活率并减少了肺病理、PMN 流入、中性粒细胞胞外陷阱形成、血浆渗漏和流感感染后细胞因子的产生。尽管这些发现表明伊布替尼具有改善肺部炎症的特定方面的效力，但必须进行进一步研究以评估这种不可逆 Btk 抑制剂在急性髓细胞介导的炎症中的有效性、持久性和安全性。

　　当前研究的结果表明，在 LTA 和抗生素治疗的肺炎球菌肺炎引起的小鼠肺部炎症期间，伊布替尼（Ibrutinib）可抑制骨髓细胞反应。我们的研究结果表明，伊布替尼有可能通过减少骨髓细胞活化和迁移来抑制急性感染环境中持续肺部炎症的几个方面。微信扫描下方二维码了解更多：