依鲁替尼（ibrutinib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗各种 B 细胞恶性肿瘤。在依鲁替尼的临床研究中，低度出血很常见，而严重出血 (MH) 并不常见。我们分析了 15 项依鲁替尼临床研究中 MH 的发生率和危险因素（N= 1768)，包括 4 项随机对照试验 (RCT)。单药依鲁替尼和依鲁替尼组合的任何级别出血率相似（39% 和 40%）。依鲁替尼治疗组的低级别出血比对照组患者更常见（35% 和 15%），早期低级别出血与 MH 无关。使用依鲁替尼的 RCT 中 MH 的比例高于对照药（4.4% 与 2.8%），但在调整依鲁替尼的更长时间暴露后（中位 13 个月与 6 个月），MH 的发生率相似（3.2 与 3.1每 1000 人月）。MH 导致 1% 的依鲁替尼治疗患者停止治疗。
在迄今为止的临床研究中，依鲁替尼（ibrutinib）与低度出血和 MH 相关，这被认为是由于 BTK 的靶向抑制以及 TEC 激酶的抑制引起的血小板功能障碍。在对 15 项依鲁替尼临床研究（包括 4 项 RCT）的出血风险进行综合分析中，我们试图阐明显着出血和同时进行抗凝治疗的风险。与随机研究中使用对照药治疗的患者相比，依鲁替尼总库中的患者发生任何级别出血的频率更高。有趣的是，先前的非大出血并不能预测随后的 MH，这表明更好的 MH 预测因子将是有用的。
虽然依鲁替尼（ibrutinib）治疗患者的 MH 粗率较高，但考虑到依鲁替尼治疗的持续时间较长时，随机对照试验库中依鲁替尼（ibrutinib）治疗和对照治疗患者的 MH EAIR 相当。在本次对 4 项 RCT 数据的分析中，接受依鲁替尼治疗的患者 MH 的严重程度似乎更高，其中 RCT 依鲁替尼库中发生了 7 起 CNS MH 和 3 起致命事件，并且在随机对照试验中未报告 CNS 或致命事件。鉴于数量较少，需要来自额外的 3 期随机研究的新数据和更长时间的随访，以进一步描述依鲁替尼与MH 事件的严重程度。比较治疗。在伊布替尼总库中发生的 20 起 CNS 事件中，有 6 起发生在外伤的情况下，这提醒我们，许多与伊布替尼相关的 MH 事件是诱发的。同样，在接受依鲁替尼治疗的 11 例围手术期 MH 事件中，有 9 例在手术前未保留依鲁替尼，这强调了在所有手术前后保留依鲁替尼 3-7 天的重要性。总体而言，只有 1% 的接受依鲁替尼治疗的患者在这段观察时间内因 MH 停用依鲁替尼。
在单变量和多变量分析中，随机库中使用依鲁替尼（ibrutinib）与 MH 风险增加无关。与这些发现一致，最近一项包含此处分析的 4 个 RCT 的荟萃分析发现，依鲁替尼使任何级别出血的风险增加了 2.72 倍，MH 增加了 1.66 倍，尽管后者没有统计学意义。关于依鲁替尼的出血风险仍需谨慎，尤其是在外科手术或同时进行抗凝治疗时。同时使用 AC/AP 与总依鲁替尼（ibrutinib）池中 MH 风险增加显着相关，尽管总 ibrutinib 池和 RCT 比较池中的患者在同时使用 AC/AP 时发生 MH 的风险比相似。在总 ibrutinib 池和 RCT 池中，MCL 患者的 MH 风险显着高于 CLL 患者。用于 MCL 患者的较高剂量依鲁替尼是否会导致这种风险尚不清楚；然而，这种增加的风险可能与疾病有关，因为在比较组和依鲁替尼组中都注意到了这一发现。
有趣的是，研究表明，依鲁替尼（ibrutinib）对出血的体外和临床作用会随着时间的推移而稳定或改善。一项关于接受依鲁替尼治疗的 CLL 患者出血风险的研究报告称，6 个月的累积出血发生率达到平台期，中位随访时间为 24 个月，这表明继续治疗期间出血的风险可能会降低。在我们的研究中，随着 MH 频率的下降，依鲁替尼的 MH 发生率似乎也随着时间的推移而降低，尽管随着患者因 AE 停用依鲁替尼，处于危险中的患者群体也可能发生变化。这些观察结果很有趣，来自长期随访和即将到来的额外 3 期研究数据的分析将进一步阐明依鲁替尼治疗 MH 的频率和特征。作为患者评估的重要组成部分，在考虑将依鲁替尼与 AC/AP 药物一起给药时，应继续评估出血风险。
总之，我们报告了在前瞻性临床研究中治疗的 1700 多名患者使用依鲁替尼（ibrutinib）的出血风险。我们发现 36% 的患者为低度出血，4.1% 的患者为 MH，只有 1% 的患者因 MH 停用依鲁替尼。相对于对照药，依鲁替尼在校正治疗持续时间后没有增加 MH 风险。AC/AP 的使用与依鲁替尼治疗和比较药物治疗的患者的 MH 风险之间存在中等关联，这表明依鲁替尼可能不会因使用这些药物而对 MH 风险产生差异性影响。微信扫描下方二维码了解更多：
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