索拉菲尼/索拉非尼的药效学

　　索拉非尼（索拉菲尼) 是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的口服抗癌药物，用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC)、不可切除或转移性肝细胞癌 (HCC) 以及局部放射性碘治疗难治的复发性或转移性、进展性和分化型甲状腺癌 (DTC) 。它还在成人和儿童的急性髓性白血病 (AML) 和其他实体瘤中进行评估。索拉非尼通过靶向多种致癌信号通路中的多种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶（RAF1、BRAF、VEGFR 1、2、3、PDGFR、KIT、FLT3、FGFR1 和 RET）来抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。索拉非尼相关的最常见的不良反应包括手足皮肤反应（HFSR），腹泻，高血压，皮疹，疲劳，腹痛，恶心。严重的不良反应（例如肝功能衰竭、心肌梗塞）很少见，但在某些情况下可能会出现。由于剂量减少或治疗中断，不良事件可能导致疗效受损。索拉非尼治疗后累积药物暴露和反应的患者间差异很大。

　　索拉非尼（索拉菲尼) 最初被确定为 Raf-1 激酶抑制剂。进一步的体外和体内研究表明，它还靶向细胞膜中的多种受体酪氨酸激酶（例如 VEGFR 1、2 和 3、PDGFR、干细胞因子受体 (KIT)、FMS 相关酪氨酸激酶 3 受体 (FLT3 )、成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 和 RET 原癌基因 (RET)）以及下游细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶（例如 RAF1、野生型 BRAF 和携带 V600E 的突变型 BRAF）。在多个致癌途径中阻断这些激酶及其下游信号分子可有效抑制肿瘤细胞增殖、凋亡以及肿瘤血管生成。

　　临床前研究表明，索拉非尼（索拉菲尼) 可抑制多种人类癌症（黑色素瘤、肾癌、结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)）的肿瘤生长，并在某些情况下诱导肿瘤消退。2005 年 12 月，索拉非尼获得了良好的无进展生存期 (PFS) 结果（索拉非尼为 5.5 个月，安慰剂为 2.8 个月）后，FDA 批准了其用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC)。盲法、安慰剂对照的 III 期 TARGET 试验（肾癌治疗方法全球评估试验）。此后不久，在 2007 年，索拉非尼在两项全球 III 期临床试验（索拉非尼肝细胞癌评估随机方案（SHARP）试验和亚太试验）中显示出显着的生存获益后，被批准用于治疗晚期不可切除的肝细胞癌（HCC） ) 。2013 年，索拉非尼也被 FDA 批准为晚期、放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 的一线治疗选择。在放射性碘难治性 DTC 中进行的 III 期研究表明，与安慰剂相比，索拉非尼可显着延长无进展生存期，分别为 10.8 个月和 5.8 个月。尽管在这些试验中它延长了总生存期 (OS) 或 PFS，但索拉非尼的疗效适中，生存期延长期很短，只有几个月。索拉非尼获批后，在 II 期和 III 期试验中研究了各种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 作为一线和二线疗法，以改善这些晚期疾病的治疗结果。对于晚期HCC，没有TKI的已经证明优越性与索拉非尼在超过索拉非尼一线设置的或改进的生存优势使用单独或组合的。索拉非尼仍然是唯一获批的 HCC 疗法，并且是治疗实体瘤最常用的激酶抑制剂之一。

　　索拉非尼（索拉菲尼) 的反应率较低，但已被证明可以改善无进展生存期和总生存期。然而，个别试验中的少数患者已证明肿瘤负荷显着减少。可以预测索拉非尼疗效的生物标志物，尤其是这些减轻负担的效果，将有助于确定可能从治疗中获益最多的患者组。许多临床研究已经发表，试图确定可以预测索拉非尼预后或疗效的生物标志物。然而，尚未发现或临床验证任何预测性生物标志物。已检查的候选生物标志物包括索拉非尼的分子靶标、这些靶标受体的配体，以及与 HCC 发病机制有关的分子。生物标志物分析涉及的临床结果是与索拉非尼治疗相关的 PFS、OS 和毒性。评估血浆生物标志物以预测索拉非尼的预后和反应的最令人信服的证据来自大型随机对照试验。在涉及 602 名 HCC 患者的 III 期随机对照 SHARP 试验中，Llovet 等发现血浆生物标志物（血管生成素 2（Ang2）、VEGFA、HGF 和 IGF2）是 HCC 患者预后的预测因子。最近在 III 期 SEARCH（索拉非尼和厄洛替尼，一项用于治疗肝细胞癌患者的随机试验方案）试验中，对 494 名接受索拉非尼联合或不联合厄洛替尼治疗的晚期 HCC 患者进行的探索性生物标志物研究表明，HGF 的基线血浆水平较高和 VEGFA 与较短的总生存期 (OS) 显着相关，而高 KIT 浓度与较长的 OS 显着相关。此外，高 VEGF-C 与更好的进展时间 (TTP) 相关。然而，由于 SEARCH 试验不包括非索拉非尼（单独安慰剂）组，因此无法确定所测试的任何这些标志物是否可预测索拉非尼的治疗益处、预后或虚假。在 III 期 DECISION 试验中对分化型甲状腺癌 (DTC) 患者的分析报告了类似的发现）。作者报告说，基线血清甲状腺球蛋白 (Tg)、VEGFA、VEGFC、TGF-β1 和低 E-钙粘蛋白升高与 DTC 的不良预后相关。然而，所测试的生物标志物均无法预测索拉非尼的益处。总而言之，尽管在各种试验和临床研究中检查了大量血浆和组织生物标志物，但遗憾的是，尚无对索拉非尼（索拉菲尼) 反应性的预测性生物标志物经过验证可用于临床。

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